Том 21, № 3 (2024)

Врождённый иммунитет играет ключевую роль в процессах наступления и поддержания физиологической беременности. Изменения в работе иммунной системы могут приводить к нарушению нормального течения беременности и невынашиванию. В последние годы активно изучается функция NOD-подобных рецепторов (NLR) врождённого иммунитета при патологиях беременности. NLR являются внутриклеточными рецепторами, распознают широкий спектр лигандов и участвуют в различных по механизму процессах, включая сборку инфламмасомы. Инфламмасома — цитоплазматическй высокомолекулярный белковый комплекс, инициирующий воспалительную реакцию в ответ на инфекцию или на эндогенные сигналы клеточного стресса и повреждения тканей. Экспрессия генов, а также белковые продукты активации NLRP3-инфламмасомы обнаруживаются на разных уровнях женского репродуктивного тракта, включая плаценту и плодные оболочки. Всё больше данных подтверждают роль инфламмасомы NLRP3 в развитии патологий репродукции, в т. ч. бесплодие и невынашивание. Активность инфламмасомы обусловливается большим количеством эндогенных факторов, нарушение в работе любого из которых может приводить к развитию асептического воспаления. Исход такого воспаления зачастую — самопроизвольный выкидыш и преждевременные роды. Причинами активации NLRP3-инфламмасомы могут являться нарушения, при которых на системном или на местном уровне повышается концентрация молекул, стимулирующих рецептор NLRP3. Изучение установленных неинфекционных факторов избыточной активации NLRP3 и внедрение их диагностики в клиническую практику позволят своевременно выявить и снизить риски развития невынашивания беременности.

Обоснование. Аллогенная трансплантация костного мозга имеет большой терапевтический потенциал для целого ряда заболеваний. Риск развития тяжёлых и потенциально летальных форм реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) существенно ограничивает применимость данного метода лечения. Продолжается разработка наиболее эффективных методов лечения РТПХ, заключающихся в уменьшении активности иммунного ответа. Одним из таких методов может стать использование ингибирующих олигодезоксинуклеотидов благодаря их потенциальному терапевтическому применению при иммуноопосредованных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, а также изучение их различных структур и модификаций, направленных на изменение активности.

Цель. Исследовать влияние двух иммуносупрессорных олигонуклеотидов с PS-межнуклеотидными группами (A151, ODN4084-F) и одного модифицированного мезильными группами (μ-ODN4084-F) на сдвиг баланса Th1/Th2-лимфоцитов в экспериментальной модели развития острой РТПХ (оРТПХ).

Материалы и методы. В экспериментах, проведённых в динамике развития оРТПХ, индуцированной в стандартной полуаллогенной системе C57Bl/6 → (C57Bl/6 × DBA/2)F1, оценивали степень деструкции тимуса и выраженность спленомегалии как показатели интенсивности Th1-зависимых и Th2-зависимых иммунных реакций соответственно. Оценку уровня интерферона гамма (IFN-γ) и интерлейкина-4 (IL-4) в сыворотке крови мышей проводили иммуноферментным методом (Mouse IFN-γ ELISA kit и Mouse IL-4 ELISA kit, ABclonal, Китай). Уровень цитокинов измеряли на мультимодальном планшетном ридере LB 941 TriStar (Berthold Technologies, Германия). Кроме того, оценивали динамику смертности в контрольных и опытных группах мышей.

Результаты. Показано, что введение ингибирующих ODN способствует снижению степени деструкции тимуса в ходе развития оРТПХ (на 12–20-е сутки тимус более сохранён у мышей, получавших ODN, по сравнению с контрольной группой), что хорошо согласуется с их благоприятным воздействием на степень выживаемости животных. Наибольшую эффективность демонстрирует содержащий тиофосфатные/мезилфосфорамидные группы μ-ODN4084-F (к 50-му дню наблюдений выживаемость мышей выше на 44,6%, чем в группе оРТПХ). При этом обнаружено заметное снижение концентрации IFN-γ в сыворотке крови, а также сохранение или даже увеличении в некоторых случаях концентрации IL-4.

Заключение. Анализ полученных результатов позволяет сделать вывод о подавлении системного воспаления и сдвиге Th1/Th2-баланса в сторону большего влияния Th2-лимфоцитов под воздействием исследуемых ODN и говорить об эффективности их применения при оРТПХ.

Обоснование. В России хроническими риносинуситами страдают примерно 1 млн 500 тыс. человек, а в США этот показатель достигает 30–35 млн человек или 4,9 на 10 тыс. населения. Несмотря на многочисленные исследования, посвящённые роли хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазух, а также аллергических механизмов в патогенезе хронических риносинуситов, значение различных цитокинов в их патогенезе окончательно не определено.

Цель. Исследование цитокиновой регуляции у пациентов с хроническими риносинуситами в зависимости от фенотипа заболевания.

Материалы и методы. Всего отобран 61 пациент с хроническими риносинуситами. Контрольную группу составили 30 практически здоровых доноров крови. Уровни цитокинов определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Статистический анализ проведён с использованием пакета Statistica 10.

Результаты. При изучении некоторых цитокинов у пациентов с хроническими риносинуситами различных фенотипов выявлены разнонаправленные изменения в цитокиновом профиле.

Заключение. У пациентов с хроническим полипозным риносинуситом обнаружен иммунный ответ по типу Th1, при хроническом гиперпластическом риносинусите — по типу Th1/Th17, при хроническом аллергическом риносинусите — по типу Th2 и при хроническом инфекционном риносинусите — по типу Th17.

Ниволумаб, как и другие ингибиторы иммунных контрольных точек, эффективен в терапии злокачественных новообразований. Однако всё чаще регистрируются случаи возникновения иммуноопосредованных нежелательных явлений, связанных с развитием дисбаланса цитокинов, среди них миокардиты, перикардиты, пульмониты, миозиты, поражения суставов, кишечника и тиреоидиты, характеризующиеся спонтанностью и реактивным течением. Существует гипотеза, что подобные явления связаны с растормаживанием иммунной системы и реализацией воспаления по аутоиммунному типу с вовлечением в данный процесс собственных здоровых тканей и органов пациента из-за явления перекрёстной чувствительности в условиях цитокинового дисбаланса.

Мы наблюдали 65-летнюю женщину в течение 4 лет, начиная с 2019 года, когда она впервые обратилась с жалобами на кровоточащее пигментное образования в области правой голени, позже классифицированное как пигментная меланома кожи (узловая форма, с изъязвлением и митотической активностью). В течение двух лет она находилась под наблюдением, а в 2021 году после прогрессирования заболевания прошла семь циклов терапии ниволумабом. Вскоре пациентка отметила ухудшение состояния. С августа 2021 и до начала 2022 года у неё развились острые миокардит и перикардит, пульмонит, миозит, гематологический синдром, уплотнение кожи конечностей и полинейропатия. Пациентка была госпитализирована в ревматологическое отделение.

Сотрудниками научного отдела проведено исследование плазмы крови с целью определения уровней ряда цитокинов, содержание которых, согласно предыдущим исследованиям, было повышено у пациентов с аутоиммунными патологиями. Исследование плазмы крови выявило повышение уровней интерлейкина-1β, MIG, PDGF-AB/BB, RANTES и TGFα. Эти показатели указывали на промежуточный тип воспалительного ответа: менее контролируемый, чем у пациентов без побочных эффектов, но не достигающий уровня аутоиммунного воспаления, как при ревматоидном артрите.

Выдвинуто предположение о развитии гибридного воспалительного процесса, сочетающего системный компонент онкологического заболевания и гиперактивацию Th17-ответа с преобладанием провоспалительных медиаторов, типичных для аутоиммунных патологий. Ниволумаб отменили, назначив комплексную терапию для коррекции кардиологических, неврологических и ревматических осложнений. По основному заболеванию (меланома) достигнута ремиссия.