The Role of Inflammasome in Development of Aseptic Inflammation in Pregnancy Loss

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Innate immunity plays a key role in the processes of conception and the maintenance of physiological pregnancy. Changes in immune system functioning can lead to pregnancy disorders and loss. In recent years, the function of NOD-like receptors (NLRs) of the innate immune system in pregnancy pathologies has been actively studied. NLRs are intracellular receptors that recognize a wide range of ligands and are involved in various processes, including the assembly of the inflammasome. The inflammasome is a cytoplasmic, high molecular weight protein complex that initiates an inflammatory response to infection or endogenous signals of cellular stress and tissue damage. Gene expression, as well as protein products of NLRP3 inflammasome activation, have been detected at various levels of the female reproductive tract, including the placenta and fetal membranes. An increasing body of evidence supports the role of the NLRP3 inflammasome in the development of reproductive pathologies, including infertility and pregnancy loss. Inflammasome activity is influenced by numerous endogenous factors, and disruptions in any of these can lead to the development of aseptic inflammation. The outcome of such inflammation often includes spontaneous miscarriage or preterm birth. Triggers for NLRP3 inflammasome activation may involve conditions in which the concentration of molecules stimulating the NLRP3 receptor increases at the systemic or local level. Studying established noninfectious factors of excessive NLRP3 activation and integrating their diagnosis into clinical practice may allow for the timely identification and reduction of pregnancy loss risks.

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

За последние 10-летия было предложено множество теорий об иммунологических механизмах [1–4], обеспечивающих нормальное течение процессов зачатия, беременности и родов. К сожалению, на сегодняшний день данных о работе иммунитета в контексте репродукции всё ещё недостаточно для полного понимания этих механизмов. Однако несомненным остаётся тот факт, что иммунная система играет ключевую роль в наступлении и поддержании физиологической беременности [5, 6].

Изменения в работе иммунитета могут приводить к нарушению нормального течения беременности, способствовать развитию различных патологий и к потере беременности. Известно, что при клиническом факте наступления беременности лишь в 80% случаев она прогрессирует до доношенного срока, остальные же 20% — самопроизвольно прерываются1 [7]. При этом до 80% случаев потеря беременности происходит на ранних сроках — до 12-й недели гестации1 [8]. Кроме того, до 16% случаев прогрессирующей беременности может заканчиваться преждевременными родами (до 37-й недели гестации) [9]. Современные методы лечения в области неонатологии, а также разработанные методики выхаживания недоношенных новорождённых безусловно повышают шансы на выживание младенцев, рождённых преждевременно [10]. Однако зачастую такие дети имеют множество патологий, которые сохраняются и во взрослом возрасте [10].

Роль врождённого иммунитета при патологиях беременности

Факторы невынашивания беременности включают анатомические, генетические, инфекционные, эндокринные, тромбофилические и иммунологические нарушения1 [11, 12]. Тем не менее часто причину потери беременности установить невозможно, что делает необходимым поиск неизученных механизмов развития данной патологии. Одним из перспективных направлений для исследования в этой области стало изучение работы врождённого иммунитета.

Исследования последних лет показали, что врождённый иммунитет играет ключевую роль в процессах наступления и поддержания физиологической беременности, а также в её успешном завершении [13–15]. Иммунные клетки составляют важнейшую часть в структуре децидуального микроокружения. Большая часть иммунных клеток на границе мать — плод представлена клетками врождённого иммунитета [16]. Известно, что инфекционные факторы нередко приводят к невынашиванию посредством развития воспалительного процесса, однако в последние годы всё больше данных свидетельствуют о роли асептического (стерильного) воспаления как фактора потери беременности. Этот фактор может стать ключевым в поиске новых механизмов возникновения данной патологии [17].

Одной из основных тем исследований в этой области стало изучение паттерн-распознающих рецепторов (PRR) врождённого иммунитета. Множество публикаций подтверждает их роль в поддержании нормальной беременности и развитии различных патологий, связанных с ней [17–19]. PRR распознают стандартные молекулярные паттерны, характерные для большинства патогенов и сигналов клеточного стресса (PAMP — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, DAMP — молекулярные паттерны, связанные с повреждением) [19]. Их гены экспрессируются в макрофагах, моноцитах, дендритных клетках, нейтрофилах и эпителиальных клетках, включая клетки слизистых оболочек женского репродуктивного тракта [17]. Среди функциональных групп PRR наиболее широко изученными в рамках патологии репродукции являются Toll-подобные рецепторы (TLR) [20–22]. Доказана их роль в патогенезе самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, преэклампсии [17, 21]. На сегодняшний день известно, что уровень экспрессии генов TLR может изменяться как при инфекционных осложнениях беременности, так и в отсутствие инфекционного фактора, что может нарушать течение беременности [17, 23]. В последние годы активно изучается функция и других PRR — NOD-подобных рецепторов (NLR) при патологиях беременности.

NOD-подобные рецепторы и инфламмасома

NLR — внутриклеточные рецепторы, которые распознают широкий спектр лигандов [24]. NLR содержит три домена, выполняющие различные функции: NACHT-домен (NOD или NBD — англ. nucleotide binding oligomerisation domain — домен связывания и олигомеризации), который располагается в центральной части молекулы, C-терминальный домен, богатый лейциновыми повторами (LRR), участвующий в распознавании лиганда, и N-терминальный домен, который участвует в белок-белковых взаимодействиях и отличается у разных NLR (рис. 1, a, b). В зависимости от строения N-терминального домена NLR подразделяются на NLRA (содержащие кислый трансактивирующий домен, AD), NLRB (содержащий бакуловирусные повторы ингибиторов апоптоза, BIR), NLRP (содержащий пириновый домен, PYD), NLRC (содержащий домен активации и рекрутирования каспаз, CARD) (рис. 1, d) [25]. При активации белки семейства NLR принимают участие в функционально различных процессах, включая передачу внутриклеточного сигнала, активацию транскрипции, аутофагию, а также сборку инфламмасомы (рис. 1, c) [24]. В сборке инфламмасомы задействованы такие NLR, как NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRC4 (IPAF) и другие [26]. Инфламмасома с сенсорным белком NLRP3 участвует в аутовоспалительных синдромах, метаболических и воспалительных расстройствах [27]. Всё больше данных подтверждают роль этой инфламмасомы в развитии патологий репродукции, включая бесплодие и невынашивание беременности [28].

 

Рис. 1. Строение и функции Nod-подобных рецепторов: a — строение рецептора NLR; b — особенности доменов NLR; c — функции NLR; d — подсемейства NLR. LRR домен — домен, богатый лейциновыми повторами, NACHT-домен — домен связывания и олигомеризации.

Fig. 1. NOD-like receptors: structure and functions: a, structure of the NLR receptor; b, characteristics of NLR domains; c, functions of NLRs; d, NLR subfamilies. LRR domain, leucine-rich repeat domain; NACHT domain, nucleotide-binding and oligomerization domain.

 

Инфламмасома является цитоплазматическим высокомолекулярным белковым комплексом, инициирующим воспалительную реакцию в ответ на бактериальную, вирусную, грибковую и паразитарную инфекцию, а также на эндогенные сигналы клеточного стресса и повреждения тканей [29]. NLRP3-инфламмасома состоит из трёх компонентов: белка-рецептора NLRP3, прокаспазы-1 и цитозольного адаптерного белка ASC. При активации NLRP3 происходит сборка инфламмасомы. При этом прокаспаза-1 взаимодействует своим CARD-доменом с CARD-доменом белка ASC и расщепляется посредством аутопротеолиза до активной формы каспазы-1 (CASP1). В дальнейшем она участвует в образовании активных форм провоспалительных цитокинов: интерлейкина (IL)-1β, IL-18, IL-33 и газдермина-D (GSDMD) [30]. Активация GSDMD CASP1 способствует олигомеризации его N-концевого участка с последующим образованием пор в плазматической мембране клетки. Эти поры обеспечивают выход провоспалительных цитокинов во внеклеточную среду и вызывают лизис клетки (рис. 2) [31].

 

Рис. 2. Активация инфламмасомы. DAMP — молекулярные паттерны, связанные с повреждением; PAMP — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны; TLR — Toll-подобный рецептор; NF-κB — ядерный фактор каппа-B; АФК — активные формы кислорода; GSDMD — газдермин-D.

Fig. 2. Inflammasome activation. DAMP, damage-associated molecular patterns; PAMP, pathogen-associated molecular patterns; TLR, Toll-like receptor; NF-κB, nuclear factor kappa B; ROS, reactive oxygen species; GSDMD, gasdermin D.

 

Непосредственной активации инфламмасомы предшествует этап прайминга, в процессе которого экспрессируются гены ключевых белков инфламмасомального воспаления: NLRP3, ASC, Pro-CASP-1, pro-IL-1β. В процессе прайминга происходит активация NF-κB (ядерного фактора κB) посредством стимуляции TLR-рецепторов [32]. Процесс прайминга также включает такие посттранскрипционные модификации компонентов инфламмасомы, как фосфорилирование, убиквитинирование, протеолитический процессинг, S-нитрозилирование и АДФ-рибозилирование (аденозиндифосфат рибоза) [33–35]. Для присоединения ASC к NLRP3 необходима связь NLRP3 с серин-триониновой киназой NEK7 [31]. Некоторые протеазы, вырабатываемые микроорганизмами (Enterovirus 71, Mycobacterium spp.), также могут изменять активность инфламмасомы NLRP3 [36].

Активация инфламмасомы обеспечивается широким спектром сигналов, что подтверждает роль NLRP3 как сенсора клеточного стресса. Эти стимулы включают митохондриальную дисфункцию с высвобождением АФК, ДНК или кардиолипнина; изменения ионного состава цитоплазмы, а именно отток K+ или Cl−, приток Na+ и высвобождение Ca2+ из эндоплазматического ретикулума; а также повреждение лизосом с высвобождением катепсина после поглощения ими кристаллических молекул, таких как моноурат натрия и кристаллы холестерина [37, 38]. Важнейшая роль в активации инфламмасомы NLRP3 принадлежит Ca2+. Инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3), продукт гидролиза фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфата (PIP2), опосредованного фосфолипазой C, активирует свой рецептор (IP3R) на эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к высвобождению из него Ca2+, необходимого для активации NLRP3. Ca2+ способен вызывать спонтанную сборку комплекса NLRP3–ASC. Также было показано, что ингибирование фосфолипазы C нарушает секрецию IL-1β, вызванную различными стимулами; а активация фосфолипазы C приводит к активации NLRP3 в отсутствие каких-либо других стимулов. Более того, нокдаун или фармакологическое ингибирование IP3R способствует снижению высвобождения Ca2+ [39]. Избыток Ca2+ также ведёт к повреждению митохондрий с последующим высвобождением АФК, ДНК или кардиолипнина. Процесс аутофагии может снижать активность NLRP3-инфламмасомы за счёт удаления эндогенных активаторов NLRP3 (таких как АФК), а также посредством переваривания компонентов инфламмасомы и цитокинов [40]. Кроме того, существует путь активации NLRP3-инфламмасомы через активацию про-каспазы-4/5 при её взаимодействии с липополисахаридом, что также приводит к выработке IL-1β и GSDMD, образованию пор, развитию пироптоза и активации NLRP3 за счёт оттока K+ из цитоплазмы [41]. В моноцитах существует альтернативный путь активации NLRP3-инфламмасомы без последующего пироптоза. При этом не происходит оттока K+, а для активации необходимы взаимодействующая с рецептором серин/ треониновая протеинкиназа 1 (PIPK1), Fas-ассоциированный белок с доменом смерти (FADD) и каспаза-8 [42].

Таким образом, активность инфламмасомы обусловливается большим количеством факторов, нарушение в работе любого из которых может приводить к нарушению функций инфламмасомы. В свою очередь, изменение уровня инфламмасомального воспаления способно спровоцировать клинические проявления и выражаться в развитии патологических состояний или заболеваний [43], включая сахарный диабет 1-го и 2-го типа, болезнь Аддисона, витилиго [26], а также патологий беременности [26, 28, 44].

Роль NLRP3-инфламмасомы при невынашивании беременности

Экспрессия гена NLRP3 обнаружена в слизистых репродуктивного тракта (влагалища, шейки матки, эндометрия), миометрии, плодных оболочках и плаценте [45]. IL-1β, вырабатывающийся при активации NLRP3, является одним из важнейших паракринных факторов, регулирующих связь между эндометрием и тканями эмбриона [46]. IL-1β повышает продукцию простагландинов клетками амниона, хориона и децидуальной оболочки, что провоцирует сокращения миометрия и расслабление шейки матки, приводя к потере беременности [47]. Кроме того, IL-1β напрямую взаимодействует с рецептором окситоцина, вызывая сокращения миометрия и отторжение плодного яйца [48].

Было показано, что активация NLRP3-инфламмасомы влияет на рецептивность эндометрия, которая определяет готовность слизистой оболочки матки к имплантации эмбриона и инвазии трофобласта в дальнейшем посредством индукции эпителиально-мезенхимального перехода. Нарушение этих процессов может приводить к неполноценной имплантации эмбриона и нарушению инвазии трофобласта [49]. Избыточная активация NLRP3 инфламмасомы обусловливает неадекватный воспалительный ответ на границе мать — плод и может быть связана с осложнениями беременности, такими как преждевременные роды и привычное невынашивание (рис. 3) [29, 44, 49, 50].

 

Рис. 3. Патологическая активации инфламмасомы NLRP3 в патогенезе невынашивания беременности. PG — простагландины.

Fig. 3. Pathologic activation of the NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of pregnancy loss. PG, prostaglandins.

 

Роль NLRP3-инфламмасомы в патогенезе привычного невынашивания доказана множеством научных публикаций [29, 44, 51–53]. В исследовании на животной модели группа учёных из Китая (M. Lu и соавт., 2019) обнаружила, что в клетках селезёнки у мышей с привычным невынашиванием повышены экспрессия генов NLRP3, IL-1β, IL-18 и активность белка CASP-1 по сравнению с группой контроля. Кроме того, ингибирование инфламмасомы NLRP3 в эксперименте in vivo помогло снизить частоту выкидышей у мышей с привычным невынашиванием [51]. Другая группа авторов (P. Gao и соавт., 2020) опубликовала данные клинического исследования, где было показано, что экспрессия белков NLRP3, ASC, CASP1 и IL-1β в клетках ворсинчатого трофобласта и децидуальных клетках значительно выше у пациенток с привычным невынашиванием, чем у здоровых беременных женщин, что предполагает наличие аномального воспаления, опосредованного NLRP3 на границе мать — плод при привычном невынашивании [52]. Сходные данные были предоставлены ещё в 2016 году S. D’Ippolito и соавт., где при исследовании тканей эндометрия, полученных от женщин с привычным невынашиванием, наблюдалось повышение уровней экспрессии белков NLRP3 и ASC. Кроме того, были повышены концентрации белков CASP1, IL-1β и IL-18 [53].

Преждевременные роды также могут быть вызваны процессом асептического воспаления, при котором развивается сократительная деятельность миометрия и раскрытие шейки матки [54, 55]. N. Gomez-Lopez и соавт. в 2017 году показали, что при исследовании плодных оболочек с подтверждённым хориоамнионитом у женщин с преждевременными родами повышается экспрессия гена NLRP3, активность белка CASP1 и увеличивается концентрация белков GSDMD, ASC, IL-6 по сравнению с женщинами, родившими в срок [56]. А в 2019 году эти авторы опубликовали данные о повышении уровней NLRP3, CASP1, IL-1β в тканях децидуальной и плодных оболочек у мышей, родивших преждевременно по сравнению с контрольной группой [57]. В исследовании на животной модели в 2020 году K. Motomura и соавт. показали, что активация NLRP3 при помощи введения IL-1α в амниотическую полость беременным мышам приводит к повышению экспрессии гена NLRP3 клетками децидуальной и плодных оболочек и увеличению количества случаев преждевременных родов, в то время как нокдаун гена NLRP3 снижал частоту преждевременных родов у мышей, подвергшихся той же процедуре [58].

Наличие данных о роли избыточной активации NLRP3-инфламмасомы и асептического воспаления в патогенезе невынашивания беременности влечёт за собой необходимость поиска факторов, способствующих её активации и развитию воспаления при отсутствии инфекционного агента. Причинами активации NLRP3-инфламмасомы могут являться эндогенные нарушения, при которых на системном или на местном уровне повышается концентрация молекул, стимулирующих рецептор NLRP3 (см. рис. 3). Метаболические нарушения, включая сахарный диабет, гестационный сахарный диабет и ожирение, приводят к повышению уровня конечных продуктов гликирования в кровотоке, которые активируют инфламмасому NLRP3 в человеческой плаценте [59]. Заболевания, протекающие с повышением уровня мочевой кислоты крови, также приводят к гиперактивации NLRP3 в плаценте, развитию асептического воспаления и преждевременным родам [60]. При антифосфолипидном синдроме антифосфолипидные антитела, связываясь с β2-гликопротеином I, стимулируют TLR4, что опосредованно влияет на активацию NLRP3-инфламмасомы и ведёт к потере беременности [61]. Также было показано, что у женщин с репродуктивными потерями неясного генеза в децидуальной ткани определяется повышенный уровень ядерного белка HMGB1 (один из DAMP, активирующих NLRP3) [62]. В исследуемую группу не включены женщины с анатомическими дефектами половых органов, эндокринными нарушениями, известными нарушениями работы иммунной системы, нарушениями коагуляции, генетическими патологиями у эмбриона, инфекциями. Кроме того, в исследовании 2021 года D. Zhu и соавт. показали, что инкубация клеток хориоамниотических оболочек с HMGB1 приводит к увеличению уровней IL-1β, IL-6 и повышению экспрессии NLRP3, AIM2, CASP1, что также свидетельствует о возможной роли активации NLRP3-инфламмасомы и вызываемого ею пироптоза в потери беременности [62].

Уровень активности инфламмасомы также может быть связан с мутациями или полиморфизмами в генах её белковых составляющих. C. Conforti-Andreoni и соавт. опубликовали данные о том, что генетические мутации NLRP3 могут быть связаны с риском развития аутоиммунных и воспалительных заболеваний [63]. В рамках патологии репродукции было показано, что некоторые полиморфные маркеры гена NLRP3 связаны с риском развития преэклампсии [64, 65], однако ассоциация полиморфных маркеров гена NLRP3 с патологией невынашивания беременности не изучалась.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на сегодняшний день собрано достаточное количество данных о роли асептического воспаления, вызванного активацией инфламмасомы, в патогенезе невынашивания беременности. Наибольшее количество исследований посвящено изучению инфламмасомы NLRP3, её роли при различных заболеваниях, факторах её активации, причинах дисрегуляции.

Экспрессия генов, а также белковые продукты активации NLRP3-инфламмасомы обнаруживаются на разных уровнях женского репродуктивного тракта, включая плаценту и плодные оболочки. Показано, что патологическая активация инфламмасомы на границе мать — плод приводит к развитию воспаления, что выражается в нарушении нормального процесса взаимодействия клеток децидуальной оболочки матери и хориальной оболочки эмбриона. Исходом такого воспаления зачастую являются самопроизвольный выкидыш и преждевременные роды.

Установлены некоторые неинфекционные факторы, которые приводят к избыточной активации NLRP3, своевременная коррекция которых позволит снизить риски развития невынашивания беременности. Кроме того, изучение корреляции генетических маркеров компонентов инфламмасомального комплекса может стать важным этапом предикции развития патологий при беременности с возможностью обследования пациенток и выявления групп риска ещё до наступления беременности для проведения прегравидарной подготовки. Безусловно, потребуется ещё немало времени для проведения дальнейших исследований и внедрения обнаруженных маркеров в клиническую практику, однако уже на данном этапе очевидны перспективы работы в этом направлении.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Ю.Э. Доброхотова — написание рукописи — рецензирование и редактирование; Э.А. Маркова — проведение исследования, написание черновика рукописи; П.И. Кукина — проведение исследования, написание черновика рукописи; К.А. Махортова — проведение исследования; О.А. Свитич — написание рукописи — рецензирование и редактирование. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: Yu.E. Dobrokhotova: writing—review and editing; E.A. Markova: investigation, writing—original draft preparation; P.I. Kukina: investigation, writing—original draft preparation; K.A. Makhortova: investigation; O.A. Svitich: writing—review and editing. All authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: In creating this work, the authors did not use previously published information (text, illustrations, data).

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, and no new data was collected or created.

Generative AI: Generative AI technologies were not used for this article creation.

Provenance and peer-review: This paper was submitted to the journal on an unsolicited basis and reviewed according to the usual procedure. Two external reviewers, a member of the editorial board, and the scientific editor of the publication participated in the review.

1 MedPage Today [Internet]. Gupta S. ACOG's guide to managing miscarriage: follow patient preference. updated clinical management of early pregnancy loss focuses on patient choice. 04.22.2015. MedPage Today, LLC, a Ziff Davis company; 2005–2025. [cited 2025 Jan 25]. Available from: https://www.medpagetoday.com/obgyn/pregnancy/51131.

×

About the authors

Yulia E. Dobrokhotova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290
SPIN-code: 2925-9948

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Eleonora A. Markova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: markova.eleonora@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9491-9303
SPIN-code: 8226-2434

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Polina I. Kukina

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Author for correspondence.
Email: renoru47@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0054-6754
SPIN-code: 7021-6761
Russian Federation, Moscow

Ksenia A. Makhortova

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: makhortovakseniy20@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-1459-3854
Russian Federation, Moscow

Oxana A. Svitich

Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: svitichoa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1757-8389
SPIN-code: 8802-5569

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow

References

  1. Medawar PD. Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates. Symposia of the society for experimental biology. 1953;7:320–338.
  2. Wegmann TG. The cytokine basis for cross-talk between the maternal immune and reproductive systems. Curr Opin Immunol. 1989–1990;2(5):765–769. doi: 10.1016/0952-7915(90)90048-l
  3. Mor G, Cardenas I, Abrahams V, Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann N Y Acad Sci. 2011;1221(1):80–87. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05938.x
  4. Chaouat G. Innately moving away from the Th1/Th2 paradigm in pregnancy. Clin Exp Immunol. 2003;131(3):393–395. doi: 10.1046/j.1365-2249.2003.02100.x EDN: BEUKFT
  5. Schminkey DL, Groer M. Imitating a stress response: a new hypothesis about the innate immune system's role in pregnancy. Med Hypotheses. 2014;82(6):721–729. doi: 10.1016/j.mehy.2014.03.013
  6. Montazeri F, Tajamolian M, Hosseini ES, Hoseini SM. Immunologic factors and genomic considerations in recurrent pregnancy loss: a review. International Journal of Medical Laboratory. 2023;10(4):279–305. doi: 10.18502/ijml.v10i4.15010 EDN: LECLUI
  7. Quenby S, Gallos ID, Dhillon-Smith RK, et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 2021;397(10285):1658–1667. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00682-6 EDN: CRHEWM
  8. Radzinskii VE, Dimitrova VI, Maiskova IYu. Non-developing pregnancy. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. 200 p. (In Russ.) ISBN: 978-5-9704-0991-6
  9. Ohuma EO, Moller AB, Bradley E, et al. National, regional, and global estimates of preterm birth in 2020, with trends from 2010: a systematic analysis. Lancet. 2023;402(10409):1261–1271. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00878-4 EDN: YJHWPA
  10. Glass HC, Costarino AT, Stayer SA, et al. Outcomes for extremely premature infants. Anesth Analg. 2015;120(6):1337–1351. doi: 10.1213/ANE.0000000000000705
  11. Clinical practice guideline. Management of early pregnancy miscarriage. Institute of obstetricians and gynaecologists, royal college of physicians of Ireland and directorate of strategy and clinical programmes, health service executive. Date of publication: April 2012. Revision date: April 2014. 24 p. Available from: https://pregnancyandinfantloss.ie/wp-content/uploads/2019/03/CLINICAL-PRACTICE-GUIDELINE-ON-MANAGEMENT-OF-EARLY-PREGNANCY-MISCARRIAGE.pdf
  12. Savel'eva GM, Sukhikh GT, Serova VN, Radzinskii VE. Obstetrics: national guide. 2nd ed., revised and enlarged. Moscow: GEOTAR-Media; 2022. 1080 p. (In Russ.) ISBN: 978-5-9704-6632-2
  13. Sargent IL, Borzychowski AM, Redman CW. NK cells and human pregnancy — an inflammatory view. Trends Immunol. 2006;27(9):399–404. doi: 10.1016/j.it.2006.06.009
  14. Christiaens I, Zaragoza DB, Guilbert L, et al. Inflammatory processes in preterm and term parturition. J Reprod Immunol. 2008;79(1):50–57. doi: 10.1016/j.jri.2008.04.002
  15. Young A, Thomson AJ, Ledingham M, et al. Immunolocalization of proinflammatory cytokines in myometrium, cervix, and fetal membranes during human parturition at term. Biol Reprod. 2002;66(2):445–449. doi: 10.1095/biolreprod66.2.445
  16. Li WX, Xu XH, Jin LP. Regulation of the innate immune cells during pregnancy: an immune checkpoint perspective. J Cell Mol Med. 2021;25(22):10362–10375. doi: 10.1111/jcmm.17022 EDN: GJOEVI
  17. Koga K, Izumi G, Mor G, et al. Toll-like receptors at the maternal-fetal interface in normal pregnancy and pregnancy complications. Am J Reprod Immunol. 2014;72(2):192–205. doi: 10.1111/aji.12258
  18. Weng J, Couture C, Girard S. Innate and adaptive immune systems in physiological and pathological pregnancy. Biology. 2023;12(3):402. doi: 10.3390/biology12030402 EDN: TEMTAD
  19. Olmos-Ortiz A, Flores-Espinosa P, Mancilla-Herrera I, et al. Innate immune cells and toll-like receptor-dependent responses at the maternal-fetal interface. Int J Mol Sci. 2019;20(15):3654. doi: 10.3390/ijms20153654 EDN: IZCVYN
  20. Bakhareva IV, Makarov OV, Kuznetsov PA, et al. Pathogenetic relationship between bacterial vaginosis and local immune changes. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2012;12(3):21–23. EDN: PEJSRL
  21. Makarov OV, Bakhareva IV, Gankovskaya LV, et al. Toll-like receptors in the genesis of miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya. 2008;(2):22–27. EDN: TJSARV
  22. Babaei K, Azimi Nezhad M, Sedigh Ziabari SN, et al. TLR signaling pathway and the effects of main immune cells and epigenetics factors on the diagnosis and treatment of infertility and sterility. Heliyon. 2024;10(15):e35345. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e35345 EDN: MUREWB
  23. Gankovskaya OV, Bakhareva IV, Gankovskaya LV, et al. Study of expression of TLR9, NF-κB, TNFα genes in cells of cervical canal mucosa in pregnant women with herpesvirus infection. Journal of Microbiology Epidemiology Immunobiology. 2009;(2):61–64. EDN: RSZBMB
  24. Motta V, Soares F, Sun T, Philpott DJ. NOD-like receptors: versatile cytosolic sentinels. Physiol Rev. 2015;95(1):149–178. doi: 10.1152/physrev.00009.2014 EDN: UQSPFF
  25. Liao Z, Su J. Progresses on three pattern recognition receptor families (TLRs, RLRs and NLRs) in teleost. Dev Comp Immunol. 2021;122:104131. doi: 10.1016/j.dci.2021.104131 EDN: CLSROU
  26. Kufer TA, Sansonetti PJ. NLR functions beyond pathogen recognition. Nat Immunol. 2011;12(2):121–128. doi: 10.1038/ni.1985 EDN: YBRIKT
  27. De Nardo D, Balka KR, Cardona Gloria Y, et al. Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) plays a dual role in myddosome formation and Toll-like receptor signaling. J Biol Chem. 2018;293(39):15195–15207. doi: 10.1074/jbc.RA118.003314
  28. de Rivero Vaccari JP. The inflammasome in reproductive biology: a promising target for novel therapies. Front Endocrinol. 2020;11:8. doi: 10.3389/fendo.2020.00008 EDN: JUTARK
  29. Omeljaniuk WJ, Garley M, Pryczynicz A, et al. NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of miscarriages. Int J Mol Sci. 2024;25(19):10513. doi: 10.3390/ijms251910513 EDN: RQKXWC
  30. Duez H, Pourcet B. Nuclear receptors in the control of the NLRP3 inflammasome pathway. Front Endocrinol. 2021;12:630536. doi: 10.3389/fendo.2021.630536 EDN: IRLEER
  31. Shi H, Wang Y, Li X, et al. NLRP3 activation and mitosis are mutually exclusive events coordinated by NEK7, a new inflammasome component. Nat Immunol. 2016;17(3):250–258. doi: 10.1038/ni.3333
  32. Bauernfeind FG, Horvath G, Stutz A, et al. Cutting edge: NF-kappaB activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression. J Immunol. 2009;183(2):787–91. doi: 10.4049/jimmunol.0901363
  33. Py BF, Kim MS, Vakifahmetoglu-Norberg H, Yuan J. Deubiquitination of NLRP3 by BRCC3 critically regulates inflammasome activity. Mol Cell. 2013;49(2):331–338. doi: 10.1016/j.molcel.2012.11.009
  34. Vajjhala PR, Mirams RE, Hill JM. Multiple binding sites on the pyrin domain of ASC protein allow self-association and interaction with NLRP3 protein. J Biol Chem. 2012;287(50):41732– 41743. doi: 10.1074/jbc.M112.381228
  35. Yang J, Liu Z, Xiao TS. Post-translational regulation of inflammasomes. Cell Mol Immunol. 2017;14(1):65–79. doi: 10.1038/cmi.2016.29
  36. Li J, Billiar TR, Talanian RV, Kim YM. Nitric oxide reversibly inhibits seven members of the caspase family via S-nitrosylation. Biochem Biophys Res Commun. 1997;240(2):419–424. doi: 10.1006/bbrc.1997.7672
  37. Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 Inflammasome: an overview of mechanisms of activation and regulation. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3328. doi: 10.3390/ijms20133328
  38. Yang X, Chang HY, Baltimore D. Autoproteolytic activation of pro-caspases by oligomerization. Mol Cell. 1998;1(2):319–325. doi: 10.1016/s1097-2765(00)80032-5
  39. Lee GS, Subramanian N, Kim AI, et al. The calcium-sensing receptor regulates the NLRP3 inflammasome through Ca2+ and cAMP. Nature. 2012;492(7427):123–127. doi: 10.1038/nature11588
  40. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature. 2011;469(7329):221–225. doi: 10.1038/nature09663
  41. Baker PJ, Boucher D, Bierschenk D, et al. NLRP3 inflammasome activation downstream of cytoplasmic LPS recognition by both caspase-4 and caspase-5. Eur J Immunol. 2015;45(10):2918–2926. doi: 10.1002/eji.201545655
  42. Gaidt MM, Ebert TS, Chauhan D, et al. Human monocytes engage an alternative inflammasome pathway. Immunity. 2016;44(4):833–846. doi: 10.1016/j.immuni.2016.01.012
  43. Fusco R, Siracusa R, Genovese T, et al. Focus on the role of NLRP3 inflammasome in diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4223. doi: 10.3390/ijms21124223 EDN: QGTQPV
  44. Balci CN, Acar N. NLRP3 inflammasome pathway, the hidden balance in pregnancy: a comprehensive review. J Reprod Immunol. 2024;161:104173. doi: 10.1016/j.jri.2023.104173 EDN: YCOBME
  45. Gomez-Lopez N, Motomura K, Miller D, et al. Inflammasomes: their role in normal and complicated pregnancies. J Immunol. 2019;203(11):2757–2769. doi: 10.4049/jimmunol.1900901
  46. Paulesu L, Jantra S, Ietta F, et al. Interleukin-1 in reproductive strategies. Evol Dev. 2008;10(6):778–788. doi: 10.1111/j.1525-142X.2008.00292.x
  47. Saji F, Samejima Y, Kamiura S, et al. Cytokine production in chorioamnionitis. J Reprod Immunol. 2000;47(2):185–196. doi: 10.1016/s0165-0378(00)00064-4
  48. Terzidou V, Blanks AM, Kim SH, et al. Labor and inflammation increase the expression of oxytocin receptor in human amnion. Biol Reprod. 2011;84(3):546–552. doi: 10.1095/biolreprod.110.086785
  49. Chen Y, Miao C, Zhao Y, et al. Inflammasomes in human reproductive diseases. Mol Hum Reprod. 2023;29(10):gaad035. doi: 10.1093/molehr/gaad035 EDN: DIXITX
  50. Zhou F, Li C, Zhang SY. NLRP3 inflammasome: a new therapeutic target for high-risk reproductive disorders? Chin Med J. 2020;134(1):20–27. doi: 10.1097/CM9.0000000000001214 EDN: LYKVYS
  51. Lu M, Ma F, Xiao J, et al. NLRP3 inflammasome as the potential target mechanism and therapy in recurrent spontaneous abortions. Mol Med Rep. 2019;19(3):1935–1941. doi: 10.3892/mmr.2019.9829
  52. Gao P, Zha Y, Gong X, et al. The role of maternal-foetal interface inflammation mediated by NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of recurrent spontaneous abortion. Placenta. 2020;101:221–229. doi: 10.1016/j.placenta.2020.09.067 EDN: EJDPNT
  53. D'Ippolito S, Tersigni C, Marana R, et al. Inflammosome in the human endometrium: further step in the evaluation of the "maternal side". Fertil Steril. 2016;105(1):111-8.e1–4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.027
  54. Belousova VS, Svitich OA, Timokhina EV, et al. Polymorphism of the IL-1β, TNF, IL-1Ra and IL-4 cytokine genes significantly increases the risk of preterm birth. Biochemistry. 2019;84(9):1040–1046. doi: 10.1134/S0006297919090062 EDN: XPVATM
  55. Lim R, Lappas M. NOD-like receptor pyrin domain-containing-3 (NLRP3) regulates inflammation-induced pro-labor mediators in human myometrial cells. Am J Reprod Immunol. 2018;79(4):e12825. doi: 10.1111/aji.12825
  56. Gomez-Lopez N, Romero R, Xu Y, et al. A Role for the Inflammasome in spontaneous preterm labor with acute histologic chorioamnionitis. Reprod Sci. 2017;24(10):1382–1401. doi: 10.1177/1933719116687656 EDN: YYFSLC
  57. Gomez-Lopez N, Romero R, Panaitescu B, et al. Inflammasome activation during spontaneous preterm labor with intra-amniotic infection or sterile intra-amniotic inflammation. Am J Reprod Immunol. 2018;80(5):e13049. doi: 10.1111/aji.13049
  58. Motomura K, Romero R, Garcia-Flores V, et al. The alarmin interleukin-1α causes preterm birth through the NLRP3 inflammasome. Mol Hum Reprod. 2020;26(9):712–726. doi: 10.1093/molehr/gaaa054 EDN: NRLGGB
  59. Seno K, Sase S, Ozeki A, et al. Advanced glycation end products regulate interleukin-1β production in human placenta. J Reprod Dev. 2017;63(4):401–408. doi: 10.1262/jrd.2017-032
  60. Lai Q, Zhang X. Predictive value of early pregnancy uric acid levels for adverse pregnancy outcomes. Afr J Reprod Health. 2024;28(12):52–60. doi: 10.29063/ajrh2024/v28i12.6
  61. Mulla MJ, Weel IC, Potter JA, et al. Antiphospholipid antibodies inhibit trophoblast toll-like receptor and inflammasome negative regulators. Arthritis Rheumatol. 2018;70(6):891–902. doi: 10.1002/art.40416
  62. Zhu D, Zou H, Liu J, et al. Inhibition of HMGB1 ameliorates the maternal-fetal interface destruction in unexplained recurrent spontaneous abortion by suppressing pyroptosis activation. Front Immunol. 2021;12:782792. doi: 10.3389/fimmu.2021.782792 EDN: AAXJTF
  63. Conforti-Andreoni C, Ricciardi-Castagnoli P, Mortellaro A. The inflammasomes in health and disease: from genetics to molecular mechanisms of autoinflammation and beyond. Cell Mol Immunol. 2011;8(2):135–145. doi: 10.1038/cmi.2010.81 EDN: YDDXVF
  64. Xu L, Li S, Liu Z, et al. The NLRP3 rs10754558 polymorphism is a risk factor for preeclampsia in a Chinese Han population. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;32(11):1792–1799. doi: 10.1080/14767058.2017.1418313
  65. Pontillo A, Reis EC, Bricher PN, et al. NLRP1 L155H polymorphism is a risk factor for preeclampsia development. Am J Reprod Immunol. 2015;73(6):577–581. doi: 10.1111/aji.12353

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. NOD-like receptors: structure and functions: a, structure of the NLR receptor; b, characteristics of NLR domains; c, functions of NLRs; d, NLR subfamilies. LRR domain, leucine-rich repeat domain; NACHT domain, nucleotide-binding and oligomerization domain.

Download (177KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Inflammasome activation. DAMP, damage-associated molecular patterns; PAMP, pathogen-associated molecular patterns; TLR, Toll-like receptor; NF-κB, nuclear factor kappa B; ROS, reactive oxygen species; GSDMD, gasdermin D.

Download (280KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Pathologic activation of the NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of pregnancy loss. PG, prostaglandins.

Download (288KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Dobrokhotova Y.E., Markova E.A., Kukina P.I., Makhortova K.A., Svitich O.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.