BACKGROUND: The severity of respiratory distress syndrome is associated with the development of systemic multifactorial inflammatory processes leading to hyperinflammation. Proinflammatory cytokines, primarily interleukin-1 (IL-1), and reactive oxygen species substantially contribute to these pathological processes. The use of an interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra) as an IL-1 blocker is a key first-line therapy for patients experiencing cytokine storm syndrome. The novelty of the approach under investigation lies in studying the effectiveness of inhaled administration of IL-1Ra, including its combined use with a reactive oxygen species inhibitor — superoxide dismutase (SOD).
AIM: To assess the efficacy of IL-1Ra administered parenterally and by inhalation, both as a standalone agent and in combination with SOD, in a bleomycin-induced acute respiratory distress syndrome model.
MATERIALS AND METHODS: Male BALB/c mice were used in the study. Respiratory distress syndrome was modeled by intraperitoneal administration of bleomycin at a dose of 2 mg/mouse on days 1, 8, and 15 of the experiment. The investigational drugs—a 10.0-mg/mL IL-1Ra solution and a 10.0-mg/mL IL-1Ra solution containing 0.4 mg/mL SOD—were administered to the experimental groups either subcutaneously or by inhalation at a dose of 2 mg/mouse daily for 15 days starting from day 1 of the experiment. Body weight, spirometry, histological studies, and animal survival were assessed.
RESULTS: Subcutaneous and inhalation administration of IL-1Ra + SOD, as well as subcutaneous administration of IL-1Ra, positively affected animal survival. Subcutaneous administration of IL-1Ra and IL-1Ra + SOD led to statistically significant improvements in indicators of external respiration in mice with bleomycin-induced intoxication. A reduction in destructive lung changes caused by intraperitoneal administration of bleomycin was observed in the experimental groups receiving inhaledIL-1Ra orIL-1Ra + SOD and in the group receiving subcutaneous IL-1Ra.
CONCLUSION: Both investigational products — IL-1Ra and IL-1Ra + SOD — administered by injection or inhalation demonstrated a positive effect in the treatment of respiratory distress syndrome induced by bleomycin in the mouse model.
Обоснование. Тяжесть респираторного дистресс-синдрома связана с развитием системных многофакторных воспалительных процессов, приводящих к гипервоспалению. Существенный вклад в эти патологические процессы вносят провоспалительные цитокины, в первую очередь, интерлейкин-1 (IL-1) и активные формы кислорода. Использование в качестве блокатора IL-1 рецепторного антагониста (IL-1Ra) является ключевым в терапии первой линии у пациентов с синдромом «цитокинового шторма». Новизна разрабатываемого подхода заключается в изучении эффективности ингаляционного применения IL-1Ra, в том числе совместно с ингибитором активных форм кислорода — супероксиддисмутазой (СОД).
Цель. Изучение эффективности действия IL-1Ra при парентеральном и ингаляционном применении в виде индивидуального средства и в сочетании с СОД на модели острого респираторного дистресс-синдрома, индуцированного блеомицином.
Материалы и методы. В исследовании использовали мышей-самцов BALB/c. При моделировании респираторного дистресс-синдрома животным вводили блеомицин внутрибрюшинно в дозе 2 мг/мышь на 1, 8 и 15-й дни эксперимента. Исследуемые препараты: 10,0 мг/мл раствор IL-1Ra и 10,0 мг/мл раствор IL-1Ra, содержащий 0,4 мг/мл СОД — вводили животным опытных групп подкожно или ингаляционно в дозе 2 мг/мышь ежедневно в течение 15 дней, начиная с 1-го дня эксперимента. Проводили взвешивание, спирометрию и гистологические исследования, оценивали выживаемость животных.
Результаты. Подкожное и ингаляционное введение IL-1Ra + СОД, а также подкожное введение IL-1Ra положительно влияли на выживаемость животных. Подкожное введение IL-1Ra и IL-1Ra + СОД приводило к статистически значимому улучшению показателей, характеризующих внешнее дыхание мышей при интоксикации блеомицином. Снижение деструктивных изменений в лёгких, вызванных внутрибрюшинным введением блеомицина, наблюдалось у подопытных животных в группах, получавших ингаляционно IL-1Ra или IL-1Ra + СОД и подкожно IL-1Ra.
Заключение. Суммируя результаты проведённых исследований, можно констатировать достижение положительного действия обоих исследуемых препаратов — IL-1Ra и IL-1Ra + СОД, использованных в режимах инъекционного и ингаляционного введения, при лечении респираторного дистресс-синдрома, вызванного действием блеомицина, на модели у мышей.