Plasma cytokine levels in a patient with multiple immune-mediated adverse events on the background of nivolumab therapy for metastatic skin melanoma



Citar

Texto integral

Acesso aberto Acesso aberto
Acesso é fechado Acesso está concedido
Acesso é fechado Acesso é pago ou somente para assinantes

Resumo

Nivolumab, like other immune checkpoint inhibitors, is effective in treating malignant neoplasms. However, immune-mediated adverse events linked to cytokine imbalance are increasingly reported. These include myocarditis, pericarditis, pulmonitis, myositis, and lesions of the joints, intestines, and thyroid, often presenting spontaneously with reactive courses. Such phenomena are hypothesized to stem from immune system disinhibition and autoimmune inflammation involving the patient's healthy tissues due to cross-sensitivity in the context of cytokine imbalance.

Case description. A 65-year-old woman was observed for 4 years, starting in 2019, when she presented with bleeding pigmented growths on her right shin. This was later diagnosed as nodular pigmented melanoma with ulceration and mitotic activity. The patient was under observation for two years, but in 2021, after disease progression, she underwent seven cycles of nivolumab therapy. Soon after, her condition deteriorated, and by 2022, she had developed acute myocarditis, pericarditis, pulmonitis, myositis, hematological syndrome, skin hardening, and polyneuropathy. She was admitted to the rheumatology department.

Blood plasma analysis revealed elevated levels of interleukin-1β, MIG, PDGF-AB/BB, RANTES, and TGFα. These markers indicated an intermediate inflammatory response—less controlled than in patients without adverse events but not as severe as the autoimmune inflammation seen in rheumatoid arthritis.

Clinical outcome. The findings suggested a hybrid inflammatory process involving a systemic cancer-related component and Th17 overactivation, with a predominance of pro-inflammatory mediators typical of autoimmune diseases. Nivolumab was discontinued, and a comprehensive treatment plan was implemented to manage cardiac, neurological, and rheumatic complications. The patient achieved remission of melanoma.

Texto integral

АКТУАЛЬНОСТЬ

В последние годы широкое распространение в терапии злокачественных новообразований (ЗНО) различных локализаций получили ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ). Данный класс веществ представляет собой моноклональные антитела к CTLA-4 (ипилимумаб), PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) и к PD-1L (авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб). Получив широкое распространение на территории РФ в 2016 году [1], данные вещества показали высокую эффективность в лечении метастатических ЗНО, в том числе лимфом и меланом. Однако, несмотря на их высокую эффективность, на фоне терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТИО) диагностируются иммуноопосредованные нежелательные явления (иоНЯ) [2]. Подавляющее их число относятся к сердечно-сосудистой системе (кардиомиопатия, миокардит, перикардит) [3], но также встречаются миозиты [4] и пульмониты [5], что может требует своевременной корректировки лечения, вплоть до отмены терапии. Очень часто иоНЯ диагностируются не сразу, а по прошествии нескольких недель или даже месяцев после их манифестации, что ухудшает качество жизни пациентов и ведет к необратимым последствиям. Понимание принципов развития иоНЯ и молекулярных механизмов их патогенеза может внести весомый вклад в развитие терапии ИКТИО и увеличить эффективность данного метода. В описываемом клиническом случае продемонстрирована этапность развития ряда иоНЯ с подробным описанием сопутствующих симптомов, хода лечения, а также изменений в общепринятых клинико-лабораторных показателей, а также приведены данные об уровнях ряда наиболее информативных маркеров из числа циркулирующих цитокинов крови, отражающих наличие смещения баланса иммунной системы в сторону аутовоспаления. Приведенные сведения могут быть полезны для разработки дополнительных рекомендаций по ведению пациентов с развитием иоНЯ на фоне ИКТИО.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка 65 лет обратилась в 2019 году с жалобами на кровоточащее пигментное образование правой голени. По результатам гистологического исследования иссеченной ткани был поставлен диагноз узловой формы пигментной меланомы кожи с изъязвлением и митотической активностью. Важно отметить, что по результатам скринингового обследования на момент первичного обращения у данной пациентки отсутствовали сердечно-сосудистые заболевания, миозиты или аутоиммунные патологии.

Далее в течении двух лет проводилось динамическое наблюдение до регистрации прогрессирования меланомы в январе 2021 года. Выявленное метастатическое поражение подколенного лимфатического узла справа в феврале было удалено методом лимфодиссекции, после чего пациентке в марте 2021 года была инициирована терапия ниволумабом, состоявшая из 7 циклов на протяжении пяти месяцев. По завершению данного этапа лечения она отметила резкое ухудшение самочувствия, выражавшееся в виде слабости, одышки при небольшой физической нагрузке, дискомфорте в грудной клетке и в верхних отделах живота. Обследование методами эхокардиографии (ЭХО КГ) и холтеровского мониторирования (ХМ ЭКГ), проведенное при госпитализации в кардиологический стационар, показало нарушение процессов реполяризации в области нижней и боковой стенок левого желудочка, а также установлен диагноз кардиомиопатии смешанного генеза (дисметаболическая, токсическая) с сопутствующим паранеопластическим синдромом. Также в ходе проведения полного обследования впервые в историю болезни были занесены сведения о таких развившихся на фоне иммунотерапии осложнениях, как хроническая сердечная недостаточность (2 функциональный класс по NYHA), пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, гидроперикард. Предложенная симптоматическая терапия мочегонными препаратами, а также бета-адреноблокаторами не оказала значимого эффекта и в сентябре 2021 года, в связи с усилением жалоб на слабость, одышку при минимальной физической нагрузке, дискомфорт в грудной клетке, лечащими врачами-онкологами пациентка была направлена в многопрофильный стационар с подозрением на иммуноопосредованный миокардит. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) показала наличие признаков пульмонита, что при проведении онкологического консилиума позволило исключить диагноз острого иммуноопосредованного миокардита. Однако крайне важно отметить, что базовые лабораторно-инструментальные обследования для диагностики иммуноопосредованного миокардита не выполнялись. В течение 2-х недель лечения в стационаре пациентке проводили терапию глюкокортикостероидом – дексаметазоном, который оказал выраженный положительный эффект. После отмены данного препарата состояние вновь ухудшилось. Стала стремительно нарастать слабость, появились такие симптомы, как быстрая утомляемость, одышка при минимальной физической нагрузке, отеки нижних конечностей, аритмия, боли и скованности в мышцах конечностей.

В ноябре того же года пациентка вновь госпитализирована в кардиологическое отделение СПб больницы РАН уже в тяжёлом состоянии, сопровождавшемся цианозом губ, одышкой при разговоре, увеличением ЧСС до 120 в мин, аритмией, отеки нижних конечностей до середины голеней, а также сниженным относительно ее привычного уровня  АД до 105/70 мм рт. ст. Согласно, проведенным по алгоритму диагностики иммуноопосредованного миокардита, лабораторным исследованиям (концентрация тропонина, С-реактивного белка, креатинкиназы (КФК), Д-димера, содержания лейкоцитов и эозинофилов), а также результатам ЭКГ, ЭХО-КГ, коронароангиографии и МРТ сердца была выявлена характерная картина миокардита. Кроме того, был обнаружен выпот в полости перикарда, правой плевральной полости и множественные инфильтрации в нижних долях легких.

С учетом жалоб на боли и слабость в мышцах ног, а также повышение уровня креатинкиназы крови было предложено выполнить биопсию кожно-мышечного лоскута левой икроножной мышцы, которое необходимо было для выявления наличия и иммунофенотипа, соответствующий некротизирующей иммуноопосредованной миопатии.

Таким образом за 113 дней пациентке было диагностированно наличие комплекса иммуноопосредованных нежелательных явлений: острый миокардит и перикардит (степень 3), сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий; пульмонит (степень 2); миозит (степень 3); гематологический синдром (эозинофилия, лейкоцитоз).

К июлю 2022 к существующему комплексу патологий добавилось уплотнение кожи верхних и нижних конечностей, живота, а также трудности при разговоре и поперхивание. Проведено лечение с испольованием постепенно снижающихся доз преднизолона с 12 до 10 таблеток в сутки. Анализ лабораторных показателей показал незначительное повышение антител к Rib-p и значительное увеличение уровней миоглобина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и КФК. При этом СОЭ была в пределах нормы, ревматоидный фактор – отрицательный, лейкоцитоз до 12 * 103/мкл (обусловлен приемом преднизолона). Результаты выполненной электронейромиографии показали легкую сенсорную полинейропатию нижних конечностей (преимущественно миелинопатию) и легкое локальное поражение локтевых нервов обеих рук на уровне локтя, а игольчатая ЭМГ проксимальных мышц ног (квадрицепс, подвздошно-паховая мышца) - преимущественно негрубую миогенную перестройку.

Было принято решение назначить пациентке в качестве bridge-терапии микофенолата мофетил. На фоне проводимой терапии была отмечена разнонаправленная динамика, проявлявшаяся в уменьшении поражения кожи, но при этом нарастающую мышечную слабость. Для дообследования и подбора адекватной терапии пациентка госпитализирована в кардиологический стационар на ревматологическую койку.

На консилиуме врачей была высказана гипотеза о наличии аутоиммунной составляющей наблюдаемых нежелательных явлений. Поскольку все общепринятые клинико-лабораторные исследования были исчерпаны, то для проверки этого предположения сотрудниками группы научно-практических исследований научного отдела больницы РАН были проанализированы образцы плазмы крови пациентки на предмет выявления повышения ряда цитокинов до уровней характерных для наиболее распространённых аутоиммунных патологий (АИП). Референтные интервалы получены в ранее проведенных исследованиях цитокиновых профилей больших выборок пациентов с диагнозами семи различныхпо локализации АИП. Такими цитокинами были интерлейкин-1β (IL-1β), антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA), монокин, индуцируемый гамма-интерфероном (MIG), тромбоцитарный фактор роста (PDGF-AB/BB), экспрессируемый и секретируемый активированными T-клетками хемокин (RANTES), трансформирующий фактор роста альфа (TGFα).

Проведенный анализ показал наличие отклонения содержания цитокинов от показателей нормальных для неосложненного течения терапии ИКТИО (ИКТИО (б/о)) и нахождения его в области, соответствующей референтным интервалам обследованных в ранее проведенных работах пациентов с иоНЯ по типу ревматоидного артрита. При сравнении полученных в ходе исследования данных с показателями группы пациентов с диагностированным ревматоидным артритом неосложненным онкологией был выявлен ряд сходств, представленных в таблице 1.

Таблица 1

Сопоставление содержания исследуемых маркеров из числа цитокинов в плазме крови пациентки со множественными иоНЯ и референтными интервалами, полученными ранее для групп пациентов с неосложненным ходом терапии ИКТИО, с диагнозом ревматоидного артрита неосложненного онкологий, а также у условно здоровых доноров.

Концентрация, пг/мл

Группа

IL-1β

IL-1RA

MIG

PDGF

TFGα

RANTES

Контроль (УЗ)

1,5

[0, 7; 2, 2]

89,7

[59, 5;131, 1]

4,7

[4, 3; 5, 1]

30,7

[23, 0; 40, 7]

3,6

[2, 8; 4, 3]

20,8

[15, 5; 26, 8]

РА

19,0

[14, 9; 23, 0]

515,8

[405, 5;612, 9]

217,9

[179, 5;248, 4]

23,6

[21, 1; 30, 7]

2,9

[2, 2; 3, 7]

215,9

[195, 1;233, 2]

ИКТИО (б/о)

3,6

[3, 5; 3, 7]

88,6

[72, 3; 94, 1]

75,5

[73, 6; 79, 8]

909,1

[868, 0;966, 0]

57,1

[54, 5; 62, 1]

17,9

[15, 9; 19, 9]

 

Пациентка, рассматриваемая в данном клиническом случае

 

27,4

462,3

195,3

218,6

34,1

70,3

Как видно из представленной таблицы, содержание IL-1β, IL-1RA, MIG и RANTES соответствовало референтному интервалу характерный для группы пациентов с диагнозом ревматоидного артрита (РА), тогда как PDGF было в 10 раза выше, чем в группе пациентов с РА, но в 4 раза ниже, чем у пациентов группы ИКТИО (б/о). Уровень TFGα у обследуемой пациентки также в среднем в 15,5 раз превышал верхнюю границу референтного интервала характерного для РА, но при этом уже не столь значительно был снижен относительно группы пациентов группы ИКТИО (б/о) (в 1,6 раза).

Таким образом было показано, что, как и при РА, у обследуемой пациентки наблюдается смещение цитокинового равновесия с преобладанием ряда цитокинов ответственных за активацию и повышенную активность Т-хелперов 17 типа (Th17). Чтобы проверить наличие сходств с другими аутоиммунными заболеваниями сотрудники группы научно-практических исследований сопоставили содержание исследуемых цитокинов плазмы крови целевого пациента с данными, полученными в ранее проведенных исследования для групп пациентов с такими АИП, как системная красная волчанка (СКВ) и анкилозирующий спондилоартрит (АС) (Рис.1). Красная пунктирная линия соответствует содержанию исследуемых цитокинов в плазме крови пациентки со множественными иоНЯ.

Рис.1. Сравнение уровней IL-1β (А), IL-1RA (Б), MIG (В), PDGF (Г), TFGα (Д), RANTES (Е) в плазме крови в норме и при различных АИП с наложением уровня, выявленного у обследуемой пациентки с иоНЯ.

              Как видно из представленных диаграмм, уровни IL-1β, IL-1RA и MIG полученные для обследуемой пациентки, пересекаются также с уровнями данных маркеров плазмы крови пациентов с АСА, а RANTES еще и с такой АИП, как СКВ. Что свидетельствует в пользу наличия общих молекулярных механизмов развития зарегистрированных иоНЯ с чистыми АИП, характеризующихся смещением не только цитокинового баланса, но и преобладанием в структуре Т-хелперов подтипов 1 и 17. Только два маркера из 6 дали явное пересечение с референтными интервалами характерными для группы ИКТИО (б/о), что вероятно связано с наличием у пациентов обеих групп злокачественных новообразований, вносящих вклад в изменение цитокинового профиля.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленный клинический случай демонстрирует развитие множественных иоНЯ у пациентки с метастатической меланомой кожи, получавшей терапию одним из ингибиторов имунных контрольных точек - ниволумабом. Развитие иоНЯ, таких как миокардит, перикардит, пульмонит (пневмонит) и миозит, подтверждает данные литературы о возможных осложнениях при использовании ИКТИО [6-11], связанных с растормаживанием иммунитета и смещением баланса цитокинов [12-14].

Полученные лабораторные показатели отражают выраженный воспалительный процесс. Повышенные уровни КФК и ЛДГ указывают на повреждение мышечной ткани [15-17], что согласуется с диагнозом миозита. Увеличение уровня миоглобина [18] и биопсия икроножной мышцы подтвердили некротизирующую миопатию, а ЭМГ - миогенную перестройку мышц. Одновременно с этим повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) и лейкоцитоз отражает системную воспалительную активность [19], связанную с гиперактивацией врождённого и адаптивного иммунитета [20, 21]. Эозинофилия, зафиксированная на фоне иоНЯ, может указывать на участие Th2-зависимого ответа [22], что характерно для смешанного воспалительного процесса.

Особое значение в патогенезе осложнений имеет профиль цитокинов, который отражает гибридную природу воспалительного процесса. Повышение уровня ИЛ-1β свидетельствует об активации Th17-клеток [23], что характерно для аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА) [24, 25]. Содержание MIG также соответствовало интервалу значений характерных для РА, что, вероятно, связано с привлечением макрофагов и усилением воспаления в местах поражения [26, 27]. Уровень PDGF превышал значения, зарегистрированные ранее для пациентов с аутоиммунными патологиями, но был ниже, чем у пациентов без иоНЯ, что может свидетельствовать о специфическом ремоделировании сосудов и тканей на фоне менее активной деструкции клеток злокачественных новообразований при менее активной иммунной системе [28, 29]. Увеличение уровня TGFα подтверждает вовлеченность провоспалительных медиаторов в усиление системного воспаления [30].

Комбинация клинических проявлений, лабораторных данных и цитокинового профиля указывает на гибридный характер воспалительного процесса, сочетающего признаки, характерные для как реакций аутоиммунной природы на фоне терапии ИКТИО, так и для неосложненных онкологией аутоиммунных заболеваний. В то же время Дисбаланс между провоспалительными (IL-1β, TGFα) и противовоспалительными (IL-1RA) медиаторами, усиление активности Th17-клеток и нарушение регуляторных механизмов иммунного ответа, предположительно, являются ключевыми звеньями в патогенезе полученных обследуемой пациенткой осложнений.

Интересно отметить, что развитие иоНЯ может коррелировать с эффективностью иммунотерапии: более выраженные иммунные реакции, приводящие к иоНЯ, могут свидетельствовать о более эффективной противоопухолевой реакции [31-33] Однако это также повышает риск серьезных осложнений, требующих тщательного мониторинга и своевременной коррекции терапии.

Заключение

Данный клинический случай подчеркивает сложность оценки и лечения развивающихся иоНЯ на фоне иммунотерапии. У пациентки были зафиксированы как классические признаки системного воспаления (повышение ЛДГ, КФК, миоглобина и СРБ), так и специфические изменения цитокинового профиля. Полученные данные демонстрируют, что цитокины ИЛ-1β, IL-1RA, MIG и RANTES могут быть в перспективе использованы как маркеры для оценки характера воспаления и степени риска развития осложнений по аутоиммунному типу.

Развитие воспалительного процесса гибридной природы указывает на необходимость комплексного подхода к мониторингу состояния пациентов, получающих терапию ИКТИО. Включение регулярной оценки уровней цитокинов в клиническую практику может помочь в раннем выявлении иоНЯ, а также оптимизации терапевтических стратегий, направленных на баланс между эффективностью иммунотерапии и её безопасностью. Данный случай подчёркивает значимость междисциплинарного подхода с участием онкологов, кардиологов, ревматологов и иммунологов для достижения положительных исходов лечения.

Необходимо учитывать, что развитие иоНЯ может быть связано с повышенной эффективностью иммунотерапии, что требует балансирования между достижением противоопухолевого эффекта и управлением рисками осложнений. Дальнейшие исследования, направленные на изучение профилей цитокинов и популяций T-хелперов у пациентов, получающих ИКТИО, помогут глубже понять механизмы развития иоНЯ и разработать более эффективные и безопасные подходы к лечению онкологических заболеваний.

×

Sobre autores

Vitaliy Khizha

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences

Autor responsável pela correspondência
Email: khizhaspb@gmail.com
ORCID ID: 0000-0003-4967-472X
Código SPIN: 7187-7610
Scopus Author ID: 57217492710
Researcher ID: GZO-1939-2022

Junior Research Associate of the Laboratory of the Comparative Physiology and Pathology of the CNS

Rússia, 44 Torez Ave., Saint Petersburg, Russia

Daria Kozlova

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences; Federal State Budgetary Institution of Health Care “St. Petersburg Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences”

Email: di.kozlova.official@gmail.com
ORCID ID: 0000-0003-1767-2754
Código SPIN: 2041-5544
Scopus Author ID: 56998634500
Researcher ID: Q-1916-2017

Cand. Sci. (Biol.), Senior Research Associate of the Laboratory of the Comparative Physiology and Pathology of the CNS

Rússia, 44 Torez Ave., Saint Petersburg, Russia; 72 Torez Ave., Saint Petersburg, Russia

Georgy Sholokhov

Saint-Petersburg Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences

Email: Sholokhov@yandex.ru
ORCID ID: 0009-0003-8453-6047
Código SPIN: 2345-7215
Scopus Author ID: 59314198700

endocrinologist (St. Pb CH RAS)

Rússia, 72 Torez Ave., Saint Petersburg, Russia

Sergey Kuzin

Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences

Email: dr.kuzin@bk.ru
ORCID ID: 0000-0002-0524-6582
Código SPIN: 2017-7960
Scopus Author ID: 58369416900

oncologist (St. Pb CH RAS)

Rússia, 72 Torez Ave., Saint Petersburg, Russia

Dzerasa Khaimanova

Saint-Petersburg Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences

Email: dze4188@yandex.ru
ORCID ID: 0000-0002-0700-208X

M.D., cardiologist (St. Pb CH RAS)

Rússia, 72 Torez Ave., Saint Petersburg, Russia

Bibliografia

  1. Shubnikova EV, Bukatina TM, Velts NYu, Kaperko DA, Kutekhova GV. Immune checkpoint inhibitors: new risks of a new class of antitumour agents. Bezopasnost' i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020;8(1):9–22. doi: 10.30895/2312-7821-2020-8-1-9-22
  2. Ramos-Casals M, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nature Reviews Disease Primers. 2020;6(1):38. doi: 10.1038/s41572-020-0160-6
  3. Liu Y, Wu W. Cardiovascular immune‐related adverse events: evaluation, diagnosis and management. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 2020;16(4):232-240. doi: 10.1111/ajco.13326
  4. Allenbach Y, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myositis, the earliest and most lethal complication among rheumatic and musculoskeletal toxicities. Autoimmunity Reviews. 2020;19(8):102586. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102586
  5. Michot JM, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. European Journal of Cancer. 2016; 54:139-148. doi: 10.1016/j.ejca.2015.11.016
  6. Glibka AA, Mazurina NV, Sarantseva KA, Kharkevich GYu, Volkonsky MV, Elfimova AR, Troshina EA. Serologic predictors of thyroid immune-related adverse events during immune checkpoint inhibitors therapy: a retrospective cohort study. Almanac of Clinical Medicine. 2024;52(7). doi: 10.18786/2072-0505-2024-52-036
  7. Gul R, Shehryar M, Mahboob A, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis: A Literature Review. Cureus. 2024;16(1):e52952. doi: 10.7759/cureus.52952
  8. Lin MX, Zang D, Liu CG, Han X, Chen J. Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis: research advances in prediction and management. Frontiers in Immunology. 2024;15:1266850. doi: 10.3389/fimmu.2024.1266850
  9. Shah M, Tayar JH, Abdel-Wahab N, Suarez-Almazor ME. Myositis as an adverse event of immune checkpoint blockade for cancer therapy. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2018. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.05.006
  10. Solimando AG, Crudele L, Leone P, Argentiero A, Guarascio M, Silvestris N, Vacca A, Racanelli V. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Myositis: From Biology to Bedside. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(9):3054. doi: 10.3390/ijms21093054
  11. Liu H, Li Y, Li J, Zhang Q, Wu J, Li X, Meng L, Cao S, Li H. Musculoskeletal adverse events induced by immune checkpoint inhibitors: a large-scale pharmacovigilance study. Frontiers in Pharmacology. 2023;14:1199031. doi: 10.3389/fphar.2023.1199031
  12. Yin Q, Wu L, Han L, Zheng X, Tong R, Li L, Bai L, Bian Y. Immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a review. Frontiers in Immunology. 2023;14:1167975. doi: 10.3389/fimmu.2023.1167975
  13. Thiruvengadam SK, Gray L, Fakhri B, Lo M, Vu K, Arora S, et al. Immune-related adverse events associated with checkpoint inhibition in the setting of CAR T cell therapy: a case series. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2020;20(3):e118-e123. doi: 10.1016/j.clml.2019.12.014
  14. Casagrande S, Sopetto GB, Bertalot G, Bortolotti R, Racanelli V, Caffo O, Giometto B, Berti A, Veccia A. Immune-Related Adverse Events Due to Cancer Immunotherapy: Immune Mechanisms and Clinical Manifestations. Cancers. 2024;16(7):1440. doi: 10.3390/cancers16071440
  15. Iaccarino L, Pegoraro E, Bello L, et al. Assessment of patients with idiopathic inflammatory myopathies and isolated creatin-kinase elevation. Autoimmun Highlights. 2014;5:87–94. doi: 10.1007/s13317-014-0063-1
  16. Pizzo F, Marino A, Di Nora A, Spampinato S, Cacciaguerra G, Costanza G, Scarlata F, Biasco A, Consentino MC, Lubrano R, et al. Urea/Creatinine Ratio's Correlation with Creatine Kinase Normalization in Pediatric COVID-19 Patients with Myositis: Evaluating Prognostic and Predictive Value. Infectious Disease Reports. 2024;16:13-25. doi: 10.3390/idr16010002
  17. Volochayev R, Csako G, Wesley R, Rider L, Miller F. Laboratory test abnormalities are common in polymyositis and dermatomyositis and differ among clinical and demographic groups. Open Rheumatol J. 2012;6. doi: 10.2174/1874312901206010054
  18. Kagen LJ. Myoglobinemia in inflammatory myopathies. JAMA. 1977;237(14):1448–1452. doi: 10.1001/jama.1977.03270410048019
  19. Van Hemelrijck M, Holmberg L, Garmo H, Hammar N, Walldius G, Binda E, Lambe M, Jungner I. Association between levels of C-reactive protein and leukocytes and cancer: three repeated measurements in the Swedish AMORIS study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(3):428–437. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-1190
  20. Trial J, Potempa LA, Entman ML. The role of C-reactive protein in innate and acquired inflammation: new perspectives. Inflamm Cell Signal. 2016;3(2):e1409. Epub 2016 Sep 5. PMID: 27738646; PMCID: PMC5058362.
  21. Goel R, et al. Recognizing dysfunctional innate and adaptive immune responses contributing to liver damage in patients with cirrhosis. J Clin Exp Hepatol. 2021;12(3):993–1002. doi: 10.1016/j.jceh.2021.10.001
  22. Spencer LA, Weller PF. Eosinophils and Th2 immunity: contemporary insights. Immunol Cell Biol. 2010;88:250–256. doi: 10.1038/icb.2009.115
  23. Deng J, Yu XQ, Wang PH. Inflammasome activation and Th17 responses. Mol Immunol. 2019;107:142–164. doi: 10.1016/j.molimm.2018.12.024
  24. Volin MV, Shahrara S. Role of TH-17 cells in rheumatic and other autoimmune diseases. Rheumatology. 2011;1:104. doi: 10.4172/2161-1149.1000104
  25. Toghi M, Bitarafan S, Ghafouri-Fard S. Pathogenic Th17 cells in autoimmunity with regard to rheumatoid arthritis. Pathol Res Pract. 2023;250:154818. doi: 10.1016/j.prp.2023.154818
  26. Paparo SR. Rheumatoid arthritis and the Th1 chemokine MIG. La Clin Ter. 2019;170(6):e472–477. doi: 10.7417/CT.2019.2178
  27. Yao Z, Guo F, Tan Y, Zhang Y, Geng Y, Yang G, Wang S. Causal relationship between inflammatory cytokines and autoimmune thyroid disease: a bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis. Front Immunol. 2024;15:1334772. doi: 10.3389/fimmu.2024.1334772
  28. Heldin CH, Lennartsson J, Westermark B. Involvement of platelet-derived growth factor ligands and receptors in tumorigenesis (review). J Intern Med. 2018;283:16–44. doi: 10.1111/joim.12690
  29. Gialeli C, Nikitovic D, Kletsas D, Theocharis AD, Tzanakakis GN, Karamanos NK. Author(s): Chrisostomi Gialeli, Dragana Nikitovic, Dimitris Kletsas, Achilleas D. Theocharis, George N. Tzanakakis and Nikos K. Karamanos, Volume 20, Issue 17, 2014 Page: [2843 - 2848]. doi: 10.2174/13816128113199990592
  30. Aoki CA, Borchers AT, Li M, Flavell RA, Bowlus CL, Ansari AA, Gershwin ME. Transforming growth factor β (TGF-β) and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2005;4(7):450–459. doi: 10.1016/j.autrev.2005.03.006
  31. Lyadov VK, Nersesova TA, Pokataev IA, Lyadova MA. Predictors for the development of immune-mediated adverse events during treatment with immune checkpoint inhibitors. P.A. Herzen Journal of Oncology = Onkologiya. Zhurnal imeni P.A. Gertsena. 2021;10(2):55–61. (In Russ.). doi: 10.17116/onkolog20211002155
  32. Sung M, Zer A, Walia P, Khoja L, Maganti M, Labbe C, Shepherd FA, Bradbury PA, Liu G, Leighl NB. Correlation of immune-related adverse events and response from immune checkpoint inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2020;12(5):2706-2712. doi: 10.21037/jtd.2020.04.30
  33. Fukushima T, Kobayashi S, Ueno M. Correlation between immune-related adverse events and efficacy of immune checkpoint inhibitors. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2024;54(9):949-958. doi: 10.1093/jjco/hyae067

Arquivos suplementares

Arquivos suplementares
Ação
1. JATS XML
Baixar

Declaração de direitos autorais © Khizha V.V., Kozlova D.I., Sholokhov G.V., Kuzin S.O., Khaimanova D.G.,