Impact of comorbid pathology on the cytokine cascade in the population of a large industrial city (using Chelyabinsk as an example)

Full Text

Обоснование

Быстрый рост числа хронических неинфекционных заболеваний, называемых также социально значимыми, в последние десятилетия представляет серьёзную проблему для системы здравоохранения, являясь одной из ведущих причин инвалидности и смертности [1]. Челябинск — один из крупнейших промышленных городов Российской Федерации, занимает 13-е место по объёму промышленного производства. Неблагоприятная экологическая ситуация может вносить определённый вклад в увеличение частоты встречаемости болезней эндокринной системы и системы кровообращения [2]. По данным Федеральной службы государственной статистики, в 2022 году в Челябинской области число зарегистрированных заболеваний, установленных у больных впервые в жизни, для болезней эндокринной системы, расстройств питания, нарушений обмена веществ составило 1468,96 на 100 000 населения, для болезней системы кровообращения — 1990,31 на 100 000 населения. Разнообразные коморбидные состояния, включающие сахарный диабет (СД) 2-го типа, гипертоническую болезнь (ГБ), ожирение, сопровождаются разобщением цитокиновой регуляции, что приводит к дисбалансу системы про- и противовоспалительных цитокинов. В исследованиях Е.А. Королевой и соавт. у больных СД 2-го типа со средним возрастом 62 (56; 67) года, длительностью СД – 10 (6; 16) лет, средним уровнем HbA_1c — 7,7% (6,8; 9,6) регистрировались повышенные уровни провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-8, IL-9, IL-12, IL-17A) и сниженный уровень IL-15 [3]. Анализ литературы показал, что интерлейкины участвуют в процессе развития ожирения. Доказана роль цитокинов (IL-1, IL-6, IL-18, IL-22, TNF-α) в генезе ожирения [4, 5]. Повышение уровней IL-6, IL-1 и TNF-α в плазме крови характерно для больных с артериальной гипертензией по сравнению с нормотензивными пациентами [6].

Цель исследования — изучить цитокиновый профиль жителей крупного индустриального города (на примере Челябинска) в зависимости от наличия коморбидной патологии.

Материалы и методы

Исследование проведено на 39 больных [12 (31,0%) мужчинах и 27 (69,0%) женщинах] с коморбидной патологией (группа 2). Средний возраст пациентов составил 62,0 (57,0; 66,0) года.

Критерии включения: наличие болезней эндокринной системы (СД 2-го типа, ожирение) и системы кровообращения (ГБ); подписанное информированное добровольное согласие.

Критерии исключения: наличие подтверждённого инфицирования SARS-CoV-2 в анамнезе; острые нарушения мозгового и коронарного кровообращения в анамнезе; лимфопролиферативные заболевания; злокачественные новообразования.

Контрольную группу составили клинически здоровые добровольцы (группа 1, n=22), сопоставимые по возрасту и полу с основной группой. Методом мультиплексной оценки на мультиплексном анализаторе MAGPIX-100 (США) определяли концентрации 11 цитокинов в сыворотке крови: GM-CSF, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12p70, IL-13, IL-17A, MIP-1β, TNF-α (пг/мл).

Контрольная группа (группа 1) включала 7 (32,0%) мужчин и 15 (68,0%) женщин со средним возрастом 60,0 (56,0; 64,0) лет. При обследовании средние значения гликированного гемоглобина составили 5,5 (5,3; 5,7) %, индекса массы тела (ИМТ) — 24,1 (21,0; 26,0) кг/м². На момент включения в исследование повышения артериального давления не выявлено. Проводилась оценка липидного обмена: средние значения общего холестерина составили 4,8 (4,3; 5,8) ммоль/л, липопротеидов низкой плотности — 3,0 (2,2; 3,6) ммоль/л, липопротеидов высокой плотности — 1,8 (1,7; 2,3) ммоль/л, триглицеридов — 1,0 (0,8; 1,3) ммоль/л.

Болезни эндокринной системы были представлены СД 2-го типа и ожирением. Длительность течения СД на момент включения пациентов в исследование — 10,5 (6,8; 14,0) лет. В группе 2 среди микрососудистых осложнений СД диабетическая ангиоретинопатия выявлена у 10 (25,6%) больных, диабетическая нефропатия — у 21 (53,8%). Диабетическая полинейропатия диагностирована у 36 (92,3%) пациентов, хронические нарушения мозгового кровообращения — у 28 (71,8%) пациентов, заболевания артерий нижних конечностей — у 37 (94,9%) пациентов. В группе 2 получали пероральную сахароснижающую терапию (группа бигуанидов, сульфонилмочевины) 11 (28,2%) пациентов, сочетание пероральной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии — 23 (59,0%) пациента, только инсулинотерапию — 5 (12,8%) пациентов. При оценке гликемического контроля среднее значение гликированного гемоглобина составило 7,5 (6,5; 9,3) %.

В исследуемой группе ожирение 1-й степени выявлено у 27 (69,0%) больных, 2-й степени — у 12 (31,0%). Среднее значение ИМТ составило 31,1 (30,0; 35,0) кг/м², окружности талии — 107,5 (100,8; 116,8) см. Лекарственные средства для терапии ожирения больные группы 2 не получали.

Болезни системы кровообращения представлены ГБ. Длительность течения ГБ на момент включения пациентов в исследование — 14,8 (9,8; 16,1) лет. Антигипертензивная терапия включала ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента [получали 14 (35,9%) больных], блокаторы рецепторов ангиотензина II [9 (23,1%)], бета-адреноблокаторы [17 (43,6%)], блокаторы кальциевых каналов [6 (15,4%)], диуретики [11 (28,2%)].

Коморбидная патология больных исследуемой группы представлена в табл. 1. При анализе коморбидной патологии к болезням мочеполовой системы относили мочекаменную болезнь, хроническую болезнь почек, пиелонефрит; к болезным костно-мышечной системы и соединительной ткани — артроз, остеохондроз; к болезням органов пищеварения — желчнокаменную болезнь, гастрит, неалкогольную жировую болезнь печени; к болезням системы кровообращения — ГБ, ишемическую болезнь сердца (стабильная стенокардия напряжения) и нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий); к болезням щитовидной железы — аутоиммунный тиреоидитом, диффузный нетоксический зоб, узловой зоб; к болезням глаз — катаракту, миопию.

 

Таблица 1. Коморбидная патология у больных исследуемой группы Table 1. Comorbid pathology in patients of the study group
Сопутствующие заболевания, n (%) Concomitant diseases [n (%)]	Группа 2 (n=39) Group 2 (n=39)
Избыточная масса тела и ожирение | Overweight and obesity	36 (92,3)
Гипертоническая болезнь | Hypertension	29 (74,4)
Ишемическая болезнь сердца | Coronary heart disease	18 (46,2)
Нарушения ритма сердца | Heart rhythm disorders	0 (0,0)
Дислипидемия | Dyslipidemia	36 (92,3)
Болезни органов пищеварения | Diseases of the digestive system	16 (41,0)
В том числе: неалкогольная жировая болезнь печени | Including: non-alcoholic fatty liver disease	10 (25,6)
Болезни мочеполовой системы | Diseases of the genitourinary system	22 (56,4)
Болезни щитовидной железы | Thyroid diseases	8 (20,5)
Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани | Diseases of the musculoskeletal system and connective tissue	16 (41,0)
Болезни глаз | Eye diseases	12 (30,8)

 

Все участники исследования подписывали информированное согласие. Исследование одобрено Независимым локальным этическим комитетом при ГАУЗ ОТКЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Челябинска (протокол № 8 от 11.04.2022), на базе которого проводились данные исследования.

Результаты обрабатывали с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics, version 19.0. Описание выборок представлено в формате «Me (Q25; Q75)», где Me — медиана, Q25, Q75 — значение нижнего и верхнего квартиля соответственно. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием U-критерия Манна–Уитни. Для выявления взаимосвязей между параметрами применяли коэффициент корреляции Спирмена. Отличия считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты

Результаты, полученные в ходе исследования, позволили установить изменения концентрации цитокинов в изучаемых образцах (табл. 2). За соотношение Th1/Th2 приняты индексы IFN-γ/IL-4: в исследуемой группе — 0,62, в группе контроля — 0,32.

 

Таблица 2. Концентрация цитокинов в сыворотке крови больных [Me (Q25; Q75)], пг/мл Table 2. Concentration of cytokines in the blood serum of patients [Me (Q25; Q75)] (pg/ml)
Показатель Indicator	Группа 1 | Group 1 (n=22)	Группа 2 | Group 2 (n=39)
GM-CSF	3,210 (1,190; 5,310)	4,250 (2,610; 5,530)
IFN-γ	3,860 (3,720; 5,630)	5,630* (4,210; 6,660)
IL-2	0,635 (0,595; 0,730)	0,650 (0,540; 0,840)
TNF-α	3,000 (2,320; 3,400)	3,950* (2,850; 4,920)
IL-12p70	0,820 (0,690; 1,270)	1,300* (0,780; 1,690)
IL-17А	3,170 (1,940; 4,040)	3,360* (2,430; 5,250)
IL-8	5,700 (3,250; 8,340)	7,280* (4,550; 9,990)
IL-5	1,460 (0,980; 2,210)	1,260 (0,460; 1,940)
IL-4	11,960 (10,540; 16,700)	9,140* (6,080; 12,680)
IL-13	2,240 (1,210; 3,330)	1,510* (0,750; 2,750)
MIP-1β	4,830 (2,410; 7,810)	9,660* (7,390; 13,540)
* имеются статистически значимые различия по данным U-критерия Манна–Уитни, p <0,05. * there are statistically significant differences according to the Mann–Whitney U test, p <0.05.

 

Обсуждение

Согласно современным представлениям, при СД 2-го типа и ожирении хроническое системное воспаление поддерживается повышенной секрецией адипоцитами IL-6, IL-1β, TNF-α [7]. Заметно повышенные уровни цитокинов сопровождаются дисбалансом соотношения цитокинов Th1/Th2 [8]. У больных СД 2-го типа по сравнению с контрольной группой нами установлено статистически значимое повышение концентрации в сыворотке ключевых цитокинов, секретируемых Th1-клетками (IFN-γ, TNF-α), при снижении концентрации цитокинов, секретируемых Th2-клетками (IL-4, IL-13). У больных с СД 2-го типа доказано влияние TNF-α, IFN-γ на сигнальный путь инсулина [9]. Соотношение Th1/Th2, определяемое как IFN-γ/IL-4, было смещено в сторону фенотипа Th1 у пациентов с СД 2-го типа г. Челябинска по сравнению с контрольной группой. Определено участие Тh17 в развитии воспалительной реакции у лиц с СД 2-го типа за счёт синтеза цитокина семейства IL-17А и активации функции различных типов лейкоцитов, в основном нейтрофилов [10]. IL-17А оказывает потенцирующее действие на воспаление в панкреатических островках и способствует деструкции бета-клеток CD8⁺ лимфоцитами [11]. У больных с СД 2-го типа в наибольшей концентрации в сыворотке крови содержались α-хемокины (IL-8) и β-хемокины (MIP-1β). IL-8 индуцирует хемотаксис гранулоцитов, моноцитов / макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления. Он способен активировать нейтрофилы, стимулируя их дегрануляцию. IL-8 также обладает способностью усиливать выработку провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками [12]. MIP-1β играет важную роль в регуляции иммунного ответа и поддержании хронического воспаления, проявляет свой эффект путём связывания с внеклеточными протеогликанами и лигирования хемокиновых рецепторов CCR1 и CCR5. Провоспалительные цитокины IL-6 и TNF-α взаимодействуют с регуляторными системами артериального давления, такими как ренин-ангиотензиновая и симпатическая нервная системы. Ангиотензин II усиливает синтез TNF-α и IL-6 и активирует моноцитарный хемоаттрактант белок-1 и ядерный фактор-kB [6]. Результаты нашего исследования согласуются с мировыми данными.

Заключение

Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови больных с коморбидной патологией (СД 2-го типа, ожирение, ГБ) г. Челябинска выявило ряд особенностей, заключающихся в преобладании провоспалительных цитокинов и хемокинов (IFN-γ, TNF-α, IL-8, MIP-1β, IL-12p70, IL-17А) и сдвиге баланса Th1/Th2 в сторону провоспалительного фенотипа Th1. Подобное распределение подтверждает вклад коморбидной патологии в провоспалительные состояния и паттерны иммунного ответа у населения г. Челябинска.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: А.С. Симбирцев, Л.В. Рябова — концепция и дизайн исследования; К.С. Савчук — обзор литературы, сбор и обработка материалов, статистическая обработка данных, написание текста.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие пациентов на публикацию медицинских данных.

Additional information

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication). A.S. Simbirtsev, L.V. Ryabova — concept and design of the study; K.S. Savchuk — literature review, collection and processing of materials, statistical data processing, text writing.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

About the authors

Andrey S. Simbirtsev

Saint-Petersburg Pasteur Institute

Email: simbas@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8228-4240
SPIN-code: 2064-7584
Scopus Author ID: 7003758888
ResearcherId: K-5061-2014

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Liana V. Ryabova

South Ural State Medical University

Email: lianarabowa@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5367-2001
SPIN-code: 7295-2126

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Chelyabinsk

Ksenia S. Savchuk

Saint-Petersburg Pasteur Institute

Author for correspondence.
Email: ksenyasavchuk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4016-1880
SPIN-code: 4974-0009
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files