Association of hematological parameters on polymorphisms of HFE gene (rs1800562, rs1800730, rs1799945) in non-alcoholic fatty liver disease
- Authors: Smirnova O.V.1,2, Lagutinskaya D.V.1,2
-
Affiliations:
- Research Institute for Medical Problems in the North - Division of Federal Research Center «Krasnoyarsk Scientific Center of the Siberian Branch of the RAS»
- Siberian Federal University
- Issue: Vol 20, No 3 (2023)
- Pages: 37-42
- Section: Original Study Articles
- URL: https://cijournal.ru/1684-7849/article/view/629624
- DOI: https://doi.org/10.17816/CI629624
- ID: 629624
Cite item
Full Text
Abstract
Background. Non-alcoholic fatty liver disease and its associated metabolic syndrome are one of the most common chronic liver diseases among adults worldwide. One of the reasons associated with unfavorable course may be an abnormalities of iron metabolism associated with of fatty liver degeneration, caused by the presence of a certain polymorphic locus of the HFE gene.
Aim. Study the dependence of changes in hematological parameters on HFE gene polymorphisms among patients with non-alcoholic fatty liver disease with metabolic syndrome and normal body weight.
Materials and methods. The study included 173 patients, of which 85 people had NAFLD and normal body weight, 88 people had NAFLD and metabolic syndrome. All patients underwent genotyping of the rs1800562, rs1800730, rs1799945 polymorphisms of the HFE gene, as well as assessment of hematological parameters. Statistical analysis was performed out using the Statistica 10 package.
Results. Patients with NAFLD and normal body weight were characterized by the presence of the AT genotype of the rs1800730 polymorphism and the CG and GG genotypes of the rs1799945 polymorphism. In patients with NAFLD and metabolic syndrome, genotypes AA and TT of the rs1800730 polymorphism and CC of the rs1799945 polymorphism were more common.
Changes in hematological parameters were noted in both groups. In patients with normal body weight, an increase in ESR and monocytosis was observed. Patients with metabolic syndrome had anemia, increased ESR and pancytopenia.
Conclusion. Patients with NAFLD and normal body weight are characterized by the AT genotypes of the rs1800730 polymorphism and the CG and GG genotypes of the rs1799945 polymorphism. In patients with metabolic syndrome, variants of the AA polymorphism rs1800730 and CC polymorphism rs1799945 are more common. The rs1800562 polymorphism did not show significant differences in prevalence when compared between groups.
In patients with normal body weight, changes in hematological parameters are less pronounced, an increase in ESR and monocytosis is noted. In patients with metabolic syndrome, on the contrary, disturbances in hematological parameters are more pronounced; panleukopenia, increased ESR, and anemia are noted.
The changes we discovered may be evidence that in patients with NAFLD and normal body weight, steatosis and chronic inflammation predominated, and in patients with metabolic syndrome and NAFLD, steatohepatitis, which has a negative effect on organ systems. One of the risk factors for its development was the AA genotype of the rs800730 polymorphism and the CC genotype of the rs1799945 polymorphism.
Full Text
Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из частых хронических заболеваний печени, не имеющих вирусной этиологии. По разным данным, это заболевание поражает от 17 до 46 % населения средней возрастной категории и старше. Данное заболевание связано с избыточным накоплением жира в гепатоцитах, когда жировой инфильтрацией поражено более 5 % клеток, и исключены вирусное или алкогольное поражение клеток печени. Чаще всего НАЖБП является фенотипическим проявлением метаболического синдрома, который включает в себя: ожирение, дислипидемию, органные расстройства и признаки инсулинорезистентности. Прогноз неалкогольной жировой болезни печени связан с ее клинической формой, жировой гепатоз может прогрессировать в стеатогепатит, который далее перерождается в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Эти заболевания связаны с развитием хронического воспаления, обусловленного в том числе жировым перерождением гепатоцитов.
Чаще всего в контексте НАЖБП обсуждаются полиморфизмы генов, вовлеченных в метаболизм жиров (TM2SF6, PNPLA3, UCP2 и др.), мутантные варианты которых, как правило, имеют негативное влияние как на риск развития заболевания, так и на дальнейший прогноз пациента [3, 4, 5]. Помимо вышеупомянутых генов определенный вклад в развитие НАЖБП несут гены, вовлеченные в обмен железа и его регуляцию, например, ген белка церулоплазмина и ген HFE. HFE – это ген, кодирующий одноименный белок, расположенный на поверхности мембраны и регулирующий взаимодействие трансферрина с его мембранным рецептором [6, 7]. Таким образом, происходит регуляция захвата транспортируемого железа клеткой. Мутации данного белка: C282Y (rs1800562), H63D (rs1799945), S65C (rs1800730), ассоциированы с повышенным всасыванием железа кишечником и снижением уровня гепсидина – гормона-регулятора метаболизма железа, снижающего его захват клеткой. В свою очередь, в совокупности это приводит к избыточному захвату железа из пищи и накоплению его в тканях, что может приводить к развитию воспаления и печеночной недостаточности [8, 9]. У пациентов с НАЖБП имеются данные, что мутации гена HFE приводят к развитию фиброза и гепатоцеллюлярной карциномы [10]. Также избыточное накопление железа гепатоцитами может служить одной из причин развития хронического воспаления, которое ухудшает прогноз развития НАЖБП.
Целью данного исследования стал поиск возможных связей между гематологическими изменениями и носительством определенных полиморфных вариантов rs1800730, rs1799945, rs1800562 гена HFE у пациентов с НАЖБП с нормальной массой тела и имеющих метаболический синдром.
Материалы и методы
В исследовании принимали участие пациенты, проходящие лечение на базе терапевтического отделения клиники НИИ МПС ФИЦ КНЦ СО РАН (г. Красноярск) в 2021-2022 годах. Критериями включения были пациенты с верифицированным диагнозом НАЖБП. Всего было отобрано 173 человека. Больные с НАЖБП были разделены на группы: с нормальной массой тела и с метаболическим синдромом. Группа с НАЖБП и нормальной массой включала в себя 85 человек, а группа с НАЖБП и метаболическим синдромом – 88 человек. Все отобранные пациенты проходили лечение в стационаре, за ними осуществлялось динамическое наблюдение в течение всего времени их пребывания в клинике.
Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие перед забором цельной крови из локтевой вены в вакутейнеры с ЭДТА и гепарином.
Далее осуществлялась процедура выделения ДНК с использованием комплекта реактивов на основе силикатного сорбента «ДНК-сорб-B» (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия). Оценка распространенности полиморфизмов генов HFE rs1800562, rs1799945, rs1800730 была проведена ПЦР с гидролизными зондами для генотипирования полиморфных маркеров и мутаций (ООО «ТестГен», Россия) на амплификаторе LightCycler96 (Roche Molecular Systems, Inc.). Повторное генотипирование 10 % исследованных образцов, отобранных по случайному принципу и при отсутствии информации о статусе болезни, показало 100 % воспроизводимость оригинальных результатов.
Показатели клинического анализа крови оценивались на гематологическом анализаторе Cobas Micros (Hoffman-La Rosh, Швейцария).
Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10 [11, 12, 13, 14]. Для оценки различий в группах использовали непараметрические критерии Краскела–Уоллиса (для трех и более групп сравнения) и Манна–Уитни (для попарного сравнения). Критический уровень статистической значимости при проверке научных гипотез составлял р < 0,05.
Результаты и обсуждение
На первом этапе исследования нами было проведено генотипирование всех пациентов, имеющих НАЖБП (табл. 1). Среди пациентов с метаболическим синдромом чаще всего встречались генотипы AA и TT полиморфизма rs1800730 в сравнении с пациентами с нормальной массой тела, среди которых чаще встречалась гетерозигота AT (р < 0,05). Встречаемость полиморфных локусов полиморфизма rs1800562 не различалась между группами, минорный вариант TT не был обнаружен ни в одной из групп пациентов (p > 0,05). Генотип СС полиморфизма rs1799945 встречался чаще среди пациентов с НАЖБП и метаболическим синдромом, генотипы CG и GG чаще обнаруживались среди пациентов с нормальной массой тела (p < 0,05).
Таблица 1
Распространенность генотипов полиморфизмов rs1800562, rs1799945, rs1800730 гена HFE в зависимости от наличия метаболического синдрома
ИМТ | HFE rs1800730 | HFE rs1800562 | HFE rs1799945 | |||||||||||||||
AA | AT | TT | CC | CT | TT | CC | CG | GG | ||||||||||
n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | |
Нормальная масса тела (n = 85) | 56,0 | 65,9 | 24,0 | 28,2 | 4,0 | 4,7 | 76,0 | 89,4 | 8,0 | 9,4 | 0,0 | 0,0 | 55,0 | 64,7 | 24,0 | 28,2 | 6,0 | 7,1 |
Ожирение (n = 88) | 61,0 | 69,3 | 20,0 | 22,7 | 6,0 | 6,8 | 78,0 | 88,6 | 9,0 | 10,2 | 0,0 | 0,0 | 66,0 | 75,0 | 18,0 | 20,5 | 4,0 | 4,5 |
Таким образом, среди пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела чаще встречаются носители генотипа AT полиморфизма rs1800730 и генотипов CG и GG полиморфизма rs179945, что может указывать на то, что данные варианты являются предиктором риска развития стеатоза на фоне начинающихся изменений метаболизма. Пациенты с метаболическим синдромом и НАЖБП имели чуть более частую встречаемость генотипов AA и TT rs1800730, а так же генотипа СС полиморфизма rs1799945 в сравнении с группой с нормальной массой. Это может быть предиктором развития стеатогепатита и более тяжелых осложнений.
Далее нами было оценены гематологические показатели в зависимости от наличия метаболического синдрома у пациентов с НАЖБП (табл. 2, 3).
Таблица 2
Зависимость гематологических изменений от носительства определенных полиморфных вариантов rs1800730, rs1799945, rs1800562 гена HFE у пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела
Гематологические показатели | HFE rs1800730 | HFE rs1800562 | HFE rs1799945 | |||||||||||||||
AA | AT | TT | CC | CT | TT | CC | CG | GG | ||||||||||
n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | |
Норма | 4,0 | 15,4 | 3,0 | 11,5 | 1,0 | 3,8 | 9,0 | 34,6 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 5,0 | 19,2 | 2,0 | 7,7 | 1,0 | 3,8 |
Анемия | 2,0 | 7,7 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 7,7 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 7,7 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
СОЭ | 10,0 | 38,5 | 4,0 | 15,4 | 1,0 | 3,8 | 10,0 | 38,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 5,0 | 19,2 | 4,0 | 15,4 | 1,0 | 3,8 |
Эритроцитоз | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Эритропения | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Тромбоцитоз | 2,0 | 7,7 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 7,7 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 7,7 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Тромбоцитопения | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Лейкоцитоз | 1,0 | 3,8 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 3,8 | 2,0 | 7,7 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 3,8 | 1,0 | 3,8 |
Лейкопения | 1,0 | 3,8 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 3,8 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 3,8 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Нейтрофилез | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Нейтропения | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Лимфоцитоз | 1,0 | 3,8 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 3,8 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Лимфопения | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Моноцитоз | 3,0 | 11,5 | 1,0 | 3,8 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 3,0 | 11,5 | 1,0 | 3,8 | 0,0 | 0,0 |
Моноцитопения | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Базофилия | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Таблица 3
Зависимость гематологических изменений от носительства определенных полиморфных вариантов rs1800730, rs1799945, rs1800562 гена HFE у пациентов с НАЖБП и метаболическим синдромом
Гематологические показатели | HFE rs1800730 | HFE rs1800562 | HFE rs1799945 | |||||||||||||||
AA | AT | TT | CC | CT | TT | CC | CG | GG | ||||||||||
n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | n, абс. | n, % | |
Норма | 36,0 | 24,5 | 16,0 | 10,9 | 2,0 | 1,4 | 48,0 | 32,7 | 7,0 | 4,8 | 0,0 | 0,0 | 38,0 | 25,9 | 15,0 | 10,2 | 3,0 | 2,0 |
Анемия | 16,0 | 10,9 | 5,0 | 3,4 | 1,0 | 0,7 | 18,0 | 12,2 | 3,0 | 2,0 | 0,0 | 0,0 | 18,0 | 12,2 | 4,0 | 2,7 | 0,0 | 0,0 |
СОЭ | 46,0 | 31,3 | 14,0 | 9,5 | 5,0 | 3,4 | 58,0 | 39,5 | 6,0 | 4,1 | 0,0 | 0,0 | 48,0 | 32,7 | 14,0 | 9,5 | 3,0 | 2,0 |
Эритроцитоз | 2,0 | 1,4 | 1,0 | 0,7 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 0,7 | 1,0 | 0,7 | 0,0 | 0,0 |
Эритропения | 3,0 | 2,0 | 4,0 | 2,7 | 1,0 | 0,7 | 7,0 | 4,8 | 1,0 | 0,7 | 0,0 | 0,0 | 6,0 | 4,1 | 3,0 | 2,0 | 0,0 | 0,0 |
Тромбоцитоз | 9,0 | 6,1 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 | 9,0 | 6,1 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 | 8,0 | 5,4 | 2,0 | 1,4 | 1,0 | 0,7 |
Тромбоцитопения | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 0,7 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 0,7 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 0,7 | 0,0 | 0,0 |
Лейкоцитоз | 3,0 | 2,0 | 1,0 | 0,7 | 1,0 | 0,7 | 3,0 | 2,0 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 1,4 | 2,0 | 1,4 | 1,0 | 0,7 |
Лейкопения | 1,0 | 0,7 | 2,0 | 1,4 | 1,0 | 0,7 | 4,0 | 2,7 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 1,4 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 |
Нейтрофилез | 3,0 | 2,0 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 | 3,0 | 2,0 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 1,4 | 3,0 | 2,0 | 0,0 | 0,0 |
Нейтропения | 5,0 | 3,4 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 0,7 | 6,0 | 4,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 6,0 | 4,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Лимфоцитоз | 6,0 | 4,1 | 1,0 | 0,7 | 1,0 | 0,7 | 8,0 | 5,4 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 8,0 | 5,4 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 0,7 |
Лимфопения | 2,0 | 1,4 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 1,4 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 1,4 | 2,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 |
Моноцитоз | 1,0 | 0,7 | 1,0 | 0,7 | 1,0 | 0,7 | 6,0 | 4,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 3,0 | 2,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
Моноцито- пения | 4,0 | 2,7 | 1,0 | 0,7 | 0,0 | 0,0 | 4,0 | 2,7 | 1,0 | 0,7 | 0,0 | 0,0 | 5,0 | 3,4 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
У пациентов с нормальной массой тела и НАЖБП отмечается повышение СОЭ и моноцитоз (p<0,05), что может свидетельствовать о наличии хронического воспалительного процесса, связанного со стеатозом печени.
У пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП нарушения гематологических показателей выражены более ярко. Выявлены наличие анемии и повышение СОЭ, а так же эритропения, тромбоцитоз, разнонаправленные изменения количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов (p < 0,05). Для носителей генотипа AA полиморфизма rs1800730 эти изменения выражались в наличии анемии, повышенного СОЭ, тромбоцитоза, лейкоцитоза, лимфоцитоза с нейтропенией и моноцитопенией (p < 0,05). Носители гетерозиготы AT имели выраженную эритро- и лейкопению. Носители варианта TT не показали выраженных особенностей.
Для пациентов, имевших генотип СС полиморфизма rs1799945, отмечалось наличие анемии и повышение СОЭ, эритропения, нейтропения, с более выраженой моноцитопенией (p < 0,05). Для носителей генотипа CG был отмечен только нейтрофилез (p < 0,05).
Подобные многочисленные изменения гематологических показателей со снижением числа клеток могут свидетельствовать о наличии выраженного воспаления и иммунносупрессии, ассоциированных со стеатогепатитом. Таким образом, генотип АА полиморфизма rs800730 и генотип СС полиморфизма rs1799945 в совокупности с гематологическими показателями может использоваться как предиктор перехода стеатоза в стеатогепатит.
Выводы
Для пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела характерно чуть более частое носительство мутантных вариантов изучаемых нами полиморфизмов: генотипа AT полиморфизма rs1800730 и генотипов CG и GG полиморфизма rs1799945 в сравнении с пациентами с НАЖБП, имеющими метаболический синдром. При метаболическом синдроме и НАЖБП чаще встречаются дикие гомозиготные варианты AA полиморфизма rs1800730 и СС полиморфизма rs1799945. Полиморфзим rs1800562 не показал значимых различий во встречаемости в сравнении между группами.
У пациентов с нормальной массой тела менее выражены изменения гематологических показателей, отмечается повышение СОЭ и моноцитоз. У пациентов с метаболическим синдромом, напротив, нарушения гематологических показателей более выражены, отмечается панцитопения, повышение СОЭ, анемия. Каждая генотипированная форма полиморфизма гена HFE имеет соответствующую гематологическую характеристику.
На основании наших данных предполагаем, что у пациентов с НАЖБП и нормальной массой в печени преобладают стеатоз и признаки хронического воспаления, а при НАЖБП и метаболическом синдроме – стеатогепатит с органными расстройствами, при этом генотип АА полиморфизма rs800730 и генотип СС полиморфизма rs1799945 являются факторами риска развития тяжелых осложнений НАЖБП.
Информация о конфликте интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
About the authors
O. V. Smirnova
Research Institute for Medical Problems in the North - Division of Federal Research Center «Krasnoyarsk Scientific Center of the Siberian Branch of the RAS»; Siberian Federal University
Author for correspondence.
Email: ovsmirnova71@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3992-9207
доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией клинической патофизиологии, профессор кафедры медицинской биохимии
Russian Federation, Krasnoyarsk; KrasnoyarskD. V. Lagutinskaya
Research Institute for Medical Problems in the North - Division of Federal Research Center «Krasnoyarsk Scientific Center of the Siberian Branch of the RAS»; Siberian Federal University
Email: dlagut1210@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1295-9262
аспирант, младший научный сотрудник, ассистент кафедры медицинской биохимии
Russian Federation, Krasnoyarsk; KrasnoyarskReferences
- Madaleine, G. Metabolic associated fatty liver disease: Addressing a new era in liver transplantation / G. Madaleine, A. Majumdar // World Journal of Hepatology. – 2020. – V. 12, № 12. – P. 1168-1181. https://doi.org/10.4254/wjh.v12.i12.1168.
- Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z.M. Younossi // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. – 2011. – V. 34, № 3. – P. 274-285. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x.
- Yki-Jarvinen, H. Dietary carbohydrates and fats in nonalcoholic fatty liver disease / H. Yki-Jarvinen, P. Luukkonen, L. Hodson [et al.] // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. – 2021. – V. 18, № 11. – P. 770-786. https://doi.org/10.1038/s41575-021-00472-y.
- Speliotes, E. Genome-Wide Association Analysis Identifies Variants Associated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease That Have Distinct Effects on Metabolic Traits / E. Speliotes, L. Yerges-Armstrong, J. Wu [et al.] // PloS Genetics. – 2011. – V. 7, № 3. – P. e1001324. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001324.
- Basyte-Bacevice, V. TM6SF2 and MBOAT7 Gene Variants in Liver Fibrosis and Cirrhosis / V. Basyte-Bacevice, J. Skieceviciene, I. Valantiene [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2019. – V. 20. – P. 1277. https://doi.org/10.3390/ijms20061277.
- Corridani, E. Ceruloplasmin gene variants are associated with hyperferritinemia and increased liver iron in patients with NAFLD / E. Corradini, E. Buzzetti, P. Dongiovanni [et al.] // Journal of Hepatology. – 2021. – V. 75. – P. 506-513. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.03.014.
- Lebron, J. Crystal Structure of the Hemochromatosis Protein HFE and Characterization of Its Interaction with Transferrin Receptor / J. Lebron, M. Bennett, D. Vaughn [et al.] // Cell. – 1998. – V. 93, № 1. – P. 111-123. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81151-4.
- Billesbolle, C. Structure of hepcidin-bound ferroportin reveals iron homeostatic mechanisms / C. Billesbolle, C. Azumaya, R. Kretsch [et al.] // Nature. – 2020. – V. 586, № 7831. – P. 807-811. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2668-z.
- Nelson, J. Lower serum hepcidin and greater parenchymal iron in nonalcoholic fatty liver disease patients with C282Y HFE mutations / J. Nelson, E. Brunt, K. Kowdley // Hepatology. – 2012. – V. 56, № 5. – P. 1730-1740. https://doi.org/10.1002/hep.25856.
- Ye, Q. Association between the HFE C282Y, H63D Polymorphisms and the Risks of Non Alcoholic Fatty Liver Disease, Liver Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 5,758 Cases and 14,741 Controls / Q. Ye, B. Qian, W. Yin [et al.] // PloS One. – 2016. – V. 11, № 9. – P. e0163423. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0163423.
- Смирнова О. В., Савченко А.А., Манчук В.Т. Особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных острыми нелимфобластным и лимфобластным лейкозами // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – 2006. – Т. 59. – № 1. – С. 35-38.
- Смирнова О. В., Савченко А.А., Манчук В.Т. Метаболический статус лимфоцитов крови при хроническом миелолейкозе и хроническом лимфолейкозе // Медицинская иммунология (Санкт-Петербург). – 2008. – Т. 10. – № 1. – С. 21-26.
- Москаленко О.Л., Смирнова О.В., Каспаров Э.В., Зайцева О.И. Диагностика метаболического синдрома на современном этапе // Siberian Journal Of Life Sciences And Agriculture (Красноярск). – 2019. – Т. 11. – № 5. – С. 94-100.
- Смирнова О. В., Титова Н. М., Елманова Н. Г. Роль прооксидантной системы в прогрессировании миеломной болезни // Врач-аспирант (Воронеж). – 2013. – Т. 60. – № 5.1. – С. 152-157.
Supplementary files
