Роль инфламмасомы в развитии асептического воспаления при невынашивании беременности

  • Авторы: Кукина П.И.1, Доброхотова Ю.Э.2, Маркова Э.А.3, Махортова К.А.3, Свитич О.А.4,5
  • Учреждения:
    1. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»
    2. ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России
    3. ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
    4. Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова
    5. Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
  • Раздел: Научные обзоры
  • URL: https://cijournal.ru/1684-7849/article/view/676548
  • DOI: https://doi.org/10.17816/CI676548
  • ID: 676548


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Врождённый иммунитет играет ключевую роль в процессах наступления и поддержания физиологической беременности. Изменения в работе иммунной системы могут приводить к нарушению нормального течения беременности и невынашиванию. В последние годы активно изучается функция NOD-подобных рецепторов (NLR) врожденного иммунитета при патологиях беременности. NLR являются внутриклеточными рецепторами, распознают широкий спектр лигандов и участвуют в различных по механизму процессах, включая сборку инфламмасомы. Инфламмасома является цитоплазматическим высокомолекулярным белковым комплексом, инициирующим воспалительную реакцию в ответ на инфекцию или на эндогенные сигналы клеточного стресса и повреждения тканей. Экспрессия генов, а также белковые продукты активации NLRP3 инфламмасомы обнаруживаются на разных уровнях женского репродуктивного тракта, включая плаценту и плодные оболочки. Всё больше данных подтверждают роль инфламмасомы NLRP3 в развитии патологий репродукции, включая бесплодие и невынашивание. Активность инфламмасомы обуславливается большим количеством эндогенных факторов, нарушение в работе любого из которых может приводить к развитию асептического воспаления. Исходом такого воспаления зачастую являются самопроизвольный выкидыш и преждевременные роды. Причинами активации NLRP3 инфламмасомы могут являться нарушения, при которых на системном или на местном уровне повышается концентрация молекул, стимулирующих рецептор NLRP3. Изучение установленных неинфекционных факторов избыточной активации NLRP3 и внедрение их диагностики в клиническую практику позволит своевременно выявить и снизить риски развития невынашивания беременности.

Полный текст

Введение

За последние десятилетия было предложено множество теорий об иммунологических механизмах [1-4], обеспечивающих нормальное течение процессов зачатия, беременности и родов. К сожалению, на сегодняшний день данных о работе иммунитета в контексте репродукции всё ещё недостаточно для полного понимания этих механизмов. Однако, несомненным остаётся тот факт, что иммунная система играет ключевую роль в наступлении и поддержании физиологической беременности [5, 6].

Изменения в работе иммунитета могут приводить к нарушению нормального течения беременности, способствовать развитию различных патологий и к потере беременности. Известно, что при клиническом факте наступления беременности лишь в 80% случаев беременность прогрессирует до доношенного срока, остальные же 20% самопроизвольно прерываются [7, 8]. При этом до 80% случаев потери беременности происходит на ранних сроках – до 12 недель гестации [8, 9]. Кроме того, до 16% случаев прогрессирующей беременности может заканчиваться преждевременными родами (до 37 недель гестации) [10]. Современные методы лечения в области неонатологии, а также разработанные методики выхаживания недоношенных новорождённых безусловно повышают шансы на выживание младенцев, рождённых преждевременно [11]. Однако, зачастую такие дети имеют множество патологий, которые сохраняются и во взрослом возрасте [11].

Роль врожденного иммунитета при патологиях беременности

Факторы невынашивания беременности включают в себя анатомические, генетические, инфекционные, эндокринные, тромбофилические и иммунологические нарушения [8, 12, 13]. Однако зачастую причину потери беременности установить невозможно, что делает необходимым поиск неизученных механизмов развития данной патологии. Одним из перспективных направлений для исследования в данной области является изучение работы врождённого иммунитета.

Исследования последних лет показали, что врождённый иммунитет играет ключевую роль в процессах наступления и поддержания физиологической беременности, а также в успешном её завершении [14-16]. Иммунные клетки составляют важнейшую часть в структуре децидуального микроокружения. Большая часть иммунных клеток на границе мать-плод представлена клетками врожденного иммунитета [17]. Известно, что инфекционные факторы нередко приводят к невынашиванию посредством развития воспалительного процесса, однако в последние годы всё больше данных свидетельствует о роли асептического (стерильного) воспаления как фактора потери беременности. Этот фактор может стать ключевым в поиске новых механизмов возникновения данной патологии [18].

Одной из основных тем исследований в этой области стало изучение паттерн-распознающих рецепторов (PRR) врождённого иммунитета. Множество публикаций подтверждают их роль в поддержании нормальной беременности и развитии различных патологий, связанных с ней [18-20]. PRR распознают стандартные молекулярные паттерны, характерные для большинства патогенов и сигналов клеточного стресса (PAMP – патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, DAMP – молекулярные паттерны, связанные с повреждением) [20]. Их гены экспрессируются в макрофагах, моноцитах, дендритных клетках, нейтрофилах и эпителиальных клетках, включая клетки слизистых оболочек женского репродуктивного тракта [18]. Среди функциональных групп PRR наиболее широко изученными в рамках патологии репродукции являются Toll-подобные рецепторы (TLR). [21-23] Доказана их роль в патогенезе самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, преэклампсии [18, 22]. На сегодняшний день известно, что уровень экспрессии генов TLR может изменяться как при инфекционных осложнениях беременности, так и в отсутствие инфекционного фактора, что может нарушать течение беременности [18, 24]. В последние годы активно изучается функция и других PRR – NOD-подобных рецепторов (NLR) при патологиях беременности.

NOD-подобные рецепторы и инфламмасома

NLR являются внутриклеточными рецепторами, распознают широкий спектр лигандов [25]. NLR содержит 3 домена: NACHT-домен (NOD или NBD – (англ. nucleotide binding oligomerisation domain) домен связывания и олигомеризации), который располагается в центральной части молекулы, C-терминальный домен богатый лейциновыми повторами (LRR), участвующий в распознавании лиганда, и N-терминальный домен, который отличается у разных NLR (Рис. 1). В зависимости от строения N-терминального домена NLR подразделяются на NLRA (содержащие кислый трансактивирующий домен), NLRB (содержащий бакуловирусные повторы ингибиторов апоптоза), NLRP (cодержащий пириновый домен PYD), NLRC (содержащий домен активации и рекрутирования каспаз CARD) [26]. При активации белки семейства NLR принимают участие в функционально различных процессах, включая передачу внутриклеточного сигнала, активацию транскрипции, аутофагию, а также сборку инфламмасомы [25]. В сборке инфламмасомы принимают участие такие NLR как NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRC4 (IPAF) и другие [27]. Инфламмасома с сенсорным белком NLRP3 участвует в аутовоспалительных синдромах, метаболических и воспалительных расстройствах [28]. Всё больше данных подтверждают роль этой инфламмасомы в развитии патологий репродукции, включая бесплодие и невынашивание беременности [29].

Инфламмасома является цитоплазматическим высокомолекулярным белковым комплексом, инициирующим воспалительную реакцию в ответ на бактериальную, вирусную, грибковую и паразитарную инфекцию, а также на эндогенные сигналы клеточного стресса и повреждения тканей [30]. NLRP3 инфламмасома состоит из трёх компонентов: белка-рецептора NLRP3, прокаспазы-1 и цитозольного адаптерного белка ASC. При активации NLRP3 происходит сборка инфламмасомы. При этом прокаспаза-1 взаимодействует своим CARD-доменом с CARD-доменом белка ASC и расщепляется посредством аутопротеолиза до активной формы каспазы-1 (CASP1). В дальнейшем она участвует в образовании активных форм провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-18, IL-33 и газдермина-D (GSDMD) [31]. Активация GSDMD каспазой-1 способствует олигомеризации его N-концевого участка с последующим образованием пор в плазматической мембране клетки. Эти поры обеспечивают выход провоспалительных цитокинов во внеклеточную среду и вызывают лизис клетки [32] (Рис. 2).

Непосредственной активации инфламмасомы предшествует этап прайминга, в процессе которого экспрессируются гены ключевых белков инфламмасомального воспаления: NLR3, ASC, Pro-CASP-1, pro-IL-1β. В процессе прайминга происходит активация NF-κB (ядерного фактора κB) посредством стимуляции TLR рецепторов [33]. Процесс прайминга также включает такие посттранскрипционные модификации компонентов инфламмасомы как фосфорилирование, убиквитинирование, протеолитический процессинг, S-нитрозилирование и АДФ-рибозилирование [34-36]. Для присоединения ASC к NLRP3 необходима связь NLRP3 с серин-триониновой киназой NEK7 [32]. Некоторые протеазы, вырабатываемые микроорганизмами (enterovirus 71, Mycobacterium spp.), также могут изменять активность инфламмасомы NLRP3 [37].

Активация инфламмасомы обеспечивается широким спектром сигналов, что подтверждает роль NLRP3 как сенсора клеточного стресса. Эти стимулы включают митохондриальную дисфункцию с высвобождением АФК, ДНК или кардиолипнина; изменения ионного состава цитоплазмы, а именно отток K+ или Cl−, приток Na+ и высвобождение Ca2+ из эндоплазматического ретикулума; а также повреждение лизосом с высвобождением катепсина после поглощения ими кристаллических молекул, таких как моноурат натрия и кристаллы холестерина [38, 39]. Важнейшая роль в активации инфламмасомы NLRP3 принадлежит Ca2+. Инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3), продукт гидролиза фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфата (PIP2), опосредованного фосфолипазой C, активирует свой рецептор (IP3R) на эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к высвобождению из него Ca2+, необходимого для активации NLRP3. Ca2+ способен вызывать спонтанную сборку NLRP3–ASC. Также было показано, что ингибирование фосфолипазы C нарушает секрецию IL-1β, вызванную различными стимулами; а активация фосфолипазы C приводит к активации NLRP3 в отсутствие каких-либо других стимулов. Более того, нокдаун или фармакологическое ингибирование IP3R приводит к снижению высвобождения Ca2+ [40]. Избыток Ca2+ также способствует повреждению митохондрий с последующим высвобождением АФК, ДНК или кардиолипнина. Процесс аутофагии может снижать активность NLRP3 инфламмасомы за счёт удаления эндогенных активаторов NLRP3 (таких как АФК), а также за счёт переваривания компонентов инфламмасомы и цитокинов [41]. Также существует путь активации NLRP3 инфламмасомы посредством активации про-каспазы-4/5 при её взаимодействии с липополисахаридом, что также приводит к выработке IL-1β и GSDMD, образованию пор, развитию пироптоза и активации NLRP3 за счёт оттока K+ из цитоплазмы [42]. В моноцитах существует альтернативный путь активации NLRP3 инфламмасомы без последующего пироптоза. При этом не происходит отток K+, а для активации необходимы взаимодействующая с рецептором серин/треониновая протеинкиназа 1 (PIPK1), Fas-ассоциированный белок с доменом смерти FADD и каспаза-8 [43].

Таким образом, активность инфламмасомы обуславливается большим количеством факторов, нарушение в работе любого из которых, может приводить к нарушению функций инфламмасомы. В свою очередь, изменение уровня инфламмасомального воспаления может приводить к клиническим проявлениям и выражаться в развитии патологических состояний или заболеваний [44], включая сахарный диабет 1 и 2 типа, болезнь Аддисона, витилиго [27], а также патологий беременности [27, 29, 45].

Роль NLRP3 инфламмасомы при невынашивании беременности

Экспрессия гена NLRP3 обнаружена в слизистых репродуктивного тракта (влагалища, шейки матки, эндометрия), миометрии, плодных оболочках и плаценте [46]. IL-1β, вырабатывающийся при активации NLRP3 является одним из важнейших паракринных факторов, регулирующих связь между эндометрием и тканями эмбриона [47]. IL-1β повышает продукцию простагландинов клетками амниона, хориона и децидуальной оболочки, что провоцирует сокращения миометрия и расслабление шейки матки, приводя к потере беременности [48]. Кроме того, IL-1β напрямую взаимодействует с рецептором окситоцина, вызывая сокращения миометрия и отторжение плодного яйца [49].

Было показано, что активация NLRP3 инфламмасомы влияет на рецептивность эндометрия, которая определяет готовность слизистой оболочки матки к имплантации эмбриона и инвазии трофобласта в дальнейшем посредством индукции эпителиально-мезенхимального перехода. Нарушение этих процессов может приводить к неполноценной имплантации эмбриона и нарушению инвазии трофобласта [50]. Избыточная активация NLRP3 инфламмасомы обуславливает неадекватный воспалительный ответ на границе мать-плод и может быть связана с осложнениями беременности, такими как преждевременные роды и привычное невынашивание [30, 45, 50, 51] (Рис. 3).

Роль NLRP3 инфламмасомы в патогенезе привычного невынашивания доказана множеством научных публикаций [30, 45, 52-54]. В исследовании на животной модели группа ученых из Китая (Lu M. et.al., 2019 г.) обнаружили, что в клетках селезёнки у мышей с привычным невынашиванием повышена экспрессия генов NLRP3, IL-1β, IL-18, и повышена активность белка CASP-1, по сравнению с группой контроля. Кроме того, ингибирование инфламмасомы NLRP3 в эксперименте in vivo помогло снизить частоту выкидышей у мышей с привычным невынашиванием [52]. Другая группа авторов (Gao P. et.al., 2020 г.) опубликовала данные клинического исследования, где было показано, что экспрессия NLRP3, ASC, каспазы-1 и IL-1β в клетках ворсинчатого трофобласта и децидуальных клетках значительно выше у пациенток с привычным невынашиванием, чем у здоровых беременных женщин, что предполагает наличие аномального воспаления, опосредованного NLRP3 на границе мать-плод при привычном невынашивании [53]. Сходные данные были получены еще в 2016 году D’Ippolito S. и соавт., где при исследовании тканей эндометрия, полученных от женщин с привычным невынашиванием, наблюдалось повышение уровней экспрессии генов NLRP3 и ASC. Кроме того, была повышена активность CASP-1 и секреция IL-1β и IL-18 [54].

Преждевременные роды также могут быть вызваны процессом асептического воспаления, при котором развивается сократительная деятельность миометрия и раскрытие шейки матки [55, 56]. Gomez-Lopez N. et.al. в 2017 году показали, что при исследовании плодных оболочек с подтверждённым хориоамнионитом у женщин с преждевременными родами повышается экспрессия гена NLRP3, активность каспазы-1 и увеличивается концентрации GSDMD, ASC, IL-6 по сравнению с женщинами, родившими в срок [57]. А в 2019 году эти авторы опубликовали данные о повышении уровней NLRP3, caspase-1, IL-1β в тканях децидуальной и плодных оболочек у мышей, родивших преждевременно по сравнению с контрольной группой [58]. В исследовании на животной модели в 2020 году Motomura K. и et.al. показали, что активация NLRP3 при помощи введения IL-1α в амниотическую полость беременным мышам приводит к повышению экспрессии гена NLRP3 клетками децидуальной и плодных оболочек и увеличению количества случаев преждевременных родов, в то время как нокдаун гена NLRP3 снижал частоту преждевременных родов у мышей, подвергшихся той же процедуре [59].

Наличие данных о роли избыточной активации NLRP3 инфламмасомы и асептического воспаления в патогенезе невынашивания беременности влечёт за собой необходимость поиска факторов, способствующих её активации и развитию воспаления при отсутствии инфекционного агента. Причинами активации NLRP3 инфламмасомы могут являться эндогенные нарушения, при которых на системном или на местном уровне повышается концентрация молекул, стимулирующих рецептор NLRP3. Метаболические нарушения, включая сахарный диабет, гестационный сахарный диабет и ожирение, приводят к повышению уровня конечных продуктов гликирования в кровотоке, которые активируют инфламмасому NLRP3 в человеческой плаценте [60]. Заболевания, протекающие с повышением уровня мочевой кислоты крови, также вызывают гиперактивацию NLRP3 плаценты, развитие асептического воспаления и преждевременные роды [61]. При антифосфолипидном синдроме антифосфолипидные антитела, связываясь с β2-гликопротеином I, стимулируют TLR4, что опосредованно влияет на активацию NLRP3 инфламмасомы и ведёт к потере беременности [62]. Также было показано, что у женщин с репродуктивными потерями неясного генеза в децидуальной ткани определяется повышенный уровень ядерного белка HMGB1 (один из DAMP, активирующих) [63]. В исследуемую группу не включались женщины с анатомическими дефектами половых органов, эндокринными нарушениями, известными нарушениями работы иммунной системы, нарушениями коагуляции, генетическими патологиями у эмбриона, инфекциями. Кроме того, в исследовании 2021 года Zhu D. et.al. показали, что инкубация клеток хориоамниотических оболочек с HMGB1 приводит к увеличению уровней IL-1β, IL-6 и повышению экспрессии NLRP3, AIM2, каспазы-1, что также свидетельствует о возможной роли активации NLRP3 инфламмасомы и вызываемого ею пироптоза в потери беременности [64].

Уровень активности инфламмасомы также может быть связана с мутациями или полиморфизмами в генах её белковых составляющих. Conforti-Andreoni C. et.al. опубликовали данные о том, что генетические мутации NLRP3 могут быть связаны с риском развития аутоиммунных и воспалительных заболеваний [65]. В рамках патологии репродукции было показано, что некоторые полиморфные маркеры гена NLRP3 связаны с риском развития преэклампсии [66, 67], однако ассоциация полиморфных маркеров гена NLRP3 с патологией невынашивания беременности не изучалась.

Заключение.

Таким образом, на сегодняшний день собрано достаточное количество данных о роли асептического воспаления, вызванного активацией инфламмасомы, в патогенезе невынашивания беременности. Наибольшее количество исследований посвящено изучению инфламмасомы NLRP3, её роли при различных заболеваниях [44], факторах её активации, причинах дисрегуляции.

Экспрессия генов, а также белковые продукты активации NLRP3 инфламмасомы обнаруживаются на разных уровнях женского репродуктивного тракта, включая плаценту и плодные оболочки [58]. Показано, что патологическая активация инфламмасомы на границе мать-плод приводит к развитию воспаления, что выражается в нарушении нормального процесса взаимодействия клеток децидуальной оболочки матери и хориальной оболочки эмбриона. Исходом такого воспаления зачастую являются самопроизвольный выкидыш и преждевременные роды.

Установлены некоторые неинфекционные факторы, которые приводят к избыточной активации NLRP3, своевременная коррекция которых позволит снизить риски развития невынашивания беременности. Кроме того, изучение корреляции генетических маркеров компонентов инфламмасомального комплекса может стать важным этапом предикции развития патологий при беременности, с возможностью обследования пациенток и выявления групп риска ещё до наступления беременности для проведения прегравидарной подготовки. Безусловно, потребуется ещё немало времени для проведения дальнейших исследований и внедрения обнаруженных маркеров в клиническую практику, однако уже на данном этапе очевидны перспективы работы в этом направлении.

Рисунок 1

(a) Строение рецептора NLR: NLR содержит 3 домена, выполняющие различные функции. C-терминальный домен богатый лейциновыми повторами (LRR) участвует в распознавании лиганда; NACHT-домен – домен связывания и олигомеризации располагается в центральной части молекулы; N-терминальный домен участвует в белок-белковых взаимодействиях и отличается у разных NLR. (c) В зависимости от строения N-терминального домена выделяют 4 подсемейства NLR: NLRP (cодержащий пириновый домен PYD), NLRC (содержащий домен активации и рекрутирования каспаз CARD), NLRA (содержащие кислый трансактивирующий домен, AD), NLRB (содержащий бакуловирусные повторы ингибиторов апоптоза, BIR). (b)  Белки семейства NLR принимают участие в функционально различных процессах: передаче внутриклеточного сигнала, активации транскрипции, аутофагии, сборке инфламмасомы. (b, c) В сборке инфламмасомы участвуют такие NLR как NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRC4.

Рисунок 2

1) Активации инфламмасомы предшествует этап прайминга, для которого необходима стимуляция TLR с последующей активацией NF-κB. NF-κB повышает экспрессию генов ключевых белков инфламмасомального воспаления: NLR3, ASC, Pro-CASP-1, pro-IL-1β.

2) NLRP3 располагается внутриклеточно и участвует в распознавании лигандов, при его стимуляции происходит сборка инфламмасомы с присоединением к NLRP3 адаптерного белка ASC и прокаспазы-1 (Pro-CASP1). В дальнейшем происходит активация Pro-CASP1 с образрванием CASP1, которая участвует в образовании активных форм провоспалительных цитокинов (IL-1β) и газдермина-D (GSDMD). В свою очередь GSDMD способствует формированию пор в плазматической мембране, что приводит к пироптозу клетки и выходу провоспалительных цитокинов во внеклеточную среду.

3) Активация инфламмасомы обеспечивается широким спектром стимулов (на рисунке обведены красным цветом): митохондриальная дисфункция с высвобождением АФК (активных форм кислорода), ДНК; изменения ионного состава цитоплазмы (отток K+, высвобождение Ca2+ из эндоплазматического ретикулума); повреждение лизосом с высвобождением катепсина после поглощения ими кристаллических молекул; PAMP, DAMP.

Рисунок 3

1) Патологическая активация инфламмасомы NLRP3 в тканях эндометрия нарушает рецептивность эндометрия и прикрепление плодного яйца, что клинически может выражаться в развитии бесплодия или выкидыша на ранних сроках.

2) Вызванное NLRP3 инфламмасомой воспаление на границе мать-плод способствует повышению уровня простагландинов (PG) и стимуляции рецептора окситоцина, что способствует развитию сократительной деятельности миометрия и раскрытию шейки матки. В результате активации этих механизмов происходит отторжение плодного яйца и потеря беременности (самопроизвольный выкидыш или преждевременные роды).

3) Неинфекционными факторами, способствующими избыточной активации NLRP3 инфламмасомы, могут являться сахарный диабет, ожирение, гиперурикемия, генетические нарушения, антифосфолипидный синдром.

×

Об авторах

Полина Игоревна Кукина

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: renoru47@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0054-6754
SPIN-код: 7021-6761
Россия

Юлия Эдуардовна Доброхотова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета

Россия, Москва

Элеонора Александровна Маркова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: markova.eleonora@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9491-9303

кандидат медицинских наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та

Россия, Москва

Ксения Алексеевна Махортова

Email: makhortovakseniy20@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-1459-3854

Оксана Анатольевна Свитич

Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: svitichoa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1757-8389
SPIN-код: 8802-5569

д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН

Москва; Москва

Список литературы

  1. Medawar P.D. Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates. Symposia of the society for experimental biology; 1953. P. 320–38.
  2. Wegmann T.G. The cytokine basis for cross-talk between the maternal immune and reproductive systems. Current Opinion in Immunology, 1989; 2(5): 765–9. doi: 10.1016/0952-7915(90)90048-l
  3. Mor G., Cardenas I., Abrahams V., Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Annals of the New York Academy of Sciences, 2011; 1221: 80–7. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05938.x
  4. Chaouat G. Innately moving away from the Th1/Th2 paradigm in pregnancy. Clinical and Experimental Immunology, 2003; 131(3): 393–5. doi: 10.1046/j.1365-2249.2003.02100.x
  5. D.L. Schminkey, M. Groer. Imitating a stress response: A new hypothesis about the innate immune system’s role in pregnancy. Medical Hypotheses, 2014, 82. P. 721–729. doi: 10.1016/j.mehy.2014.03.013
  6. Montazeri F., Tajamolian M., Hosseini E.S., Hoseini S.M. Immunologic Factors and Genomic Considerations in Recurrent Pregnancy Loss: A Review. International Journal of Medical Laboratory, 2023; 10(4): 279-305. doi: 10.18502/ijml.v10i4.15010
  7. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., et.al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. The Lancet, 2021; 397(10285): 1658–67. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00682-6
  8. Gupta S. ACOG’s Guide to Managing Miscarriage: Follow Patient Preference. Updated clinical management of early pregnancy loss focuses on patient choice. MedPage Today, 04.22.2015.
  9. Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. Москва.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, 200 с. ISBN 978-5-9704-0991-6.
  10. Ohuma E., Moller A.-B., Bradley E., et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth in 2020, with trends from 2010: a systematic analysis. The Lancet, 2023; 402(10409): 1261-1271. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00878-4
  11. Glass H.C., Costarino A.T., Stayer S.A., et.al. Outcomes for Extremely Premature Infants. Anesthesia & Analgesia, 2015; 120(6): 1337-1351. doi: 10.1213/ANE.0000000000000705
  12. Management of early pregnancy miscarriage. Clinical practice guideline. Institute of Obstetricians and Gynaecologists, Royal College of Physicians of Ireland and Directorate of Strategy and Clinical Programmes, Health Service Executive, April 2012. Guideline 2014; 22 p.
  13. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серова В.Н., Радзинский В.Е. Акушерство: национальное руководство. 2-е изд., перераб. и доп. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 1080 с. ISBN 978-5-9704-6632-2.
  14. Sargent I.L., Borzychowski A.M., Redman C.W.G. NK cells and human pregnancy – an inflammatory view. Trends in Immunology, 2006; 27(9): 399–404. doi: 10.1016/j.it.2006.06.009
  15. Christiaens I., Zaragoza D.B., Guilbert L., et.al. Inflammatory processes in preterm and term parturition. Journal of Reproductive Immunology, 2008; 79(1): 50–7. doi: 10.1016/j.jri.2008.04.002
  16. Young A., Thomson A.J., Ledingham M., et.al. Immunolocalization of proinflammatory cytokines in myometrium, cervix, and fetal membranes during human parturition at term. Biology of Reproduction, 2002; 66(2): 445–9. doi: 10.1095/biolreprod66.2.445
  17. Li W.X., Xu X.H., Jin L.P. Regulation of the innate immune cells during pregnancy: An immune checkpoint perspective. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2021; 25(22): 10362-10375. doi: 10.1111/jcmm.17022
  18. Koga K., Izumi G., Mor G., Fujii T., Osuga Y. Toll-like Receptors at the Maternal-Fetal Interface in Normal Pregnancy and Pregnancy Complications. American Journal of Reproductive Immunology, 2014; 72(2): 192–205. doi: 10.1111/aji.12258
  19. Weng J., Couture C., Girard S. Innate and adaptive immune systems in physiological and pathological pregnancy. Biology, 2023; 12: 402. doi: 10.3390/biology12030402
  20. Olmos-Ortiz A., Flores-Espinosa P., Mancilla-Herrera I., et.al. Innate immune cells and toll-like receptor–dependent responses at the maternal–fetal interface. International Journal of Molecular Sciences, 2019; 20(15): 3654. doi: 10.3390/ijms20153654
  21. Бахарева И.В., Макаров О.В., Кузнецов П.А., Савченко Т.Н., Романовская В.В. Патогенетическая связь бактериального вагиноза и локальных иммунных изменений. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(3):21‑23.
  22. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Романовская В.В., Ганковская О.А. Toll-подобные рецепторы в генезе невынашивания беременности. Акушерство и гинекология, 2008; № 2: 22-27.
  23. Babaei K., Azimi Nezhad M., Sedigh Ziabari S.N., et al. TLR signaling pathway and the effects of main immune cells and epigenetics factors on the diagnosis and treatment of infertility and sterility. Heliyon, 2023; 10(15): e35345. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e35345
  24. Ганковская О.А., Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Сомова О.Ю., Зверев В.В. Исследование экспрессии генов tlr9, nf-κb, фноα в клетках слизистой цервикального канала беременных с герпесвирусной инфекцией. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2009; № 2: 61-64.
  25. Motta V., Soares F., Sun T., Philpott D.J. NOD-Like Receptors: Versatile Cytosolic Sentinels. Physiological Reviews, 2015; 95: 149–178. doi: 10.1152/physrev.00009.2014
  26. Liao Z., Su J. Progresses on three pattern recognition receptor families (TLRs, RLRs and NLRs) in teleost. Developmental & Comparative Immunology, 2021; 122: 104131. doi: 10.1016/j.dci.2021.104131
  27. Kufer T.A., Sansonetti P.J. NLR functions beyond pathogen recognition. Nature Immunology, 2011; 12(2): 121–128. doi: 10.1038/ni.1985
  28. De Nardo D., Balka K.R., Gloria Y.C., Rao V.R., Latz E., Masters S.L. Interleukin-1 receptor–associated kinase 4 (IRAK4) plays a dual role in myddosome formation and toll-like receptor signaling. Journal of Biological Chemistry, 2018; 293: 15195-15207. doi: 10.1074/jbc.RA118.003314
  29. de Rivero Vaccari J.P. The Inflammasome in Reproductive Biology: A Promising Target for Novel Therapies. Frontiers in Endocrinology, 2020; 11: 8. doi: 10.3389/fendo.2020.00008
  30. Omeljaniuk W.J., Garley M., Pryczynicz A., et.al. NLRP3 Inflammasome in the Pathogenesis of Miscarriages. International Journal of Molecular Sciences, 2024; 25: 10513. doi: 10.3390/ijms251910513
  31. Duez H., Pourcet B. Nuclear Receptors in the Control of the NLRP3 Inflammasome Pathway. Frontiers in Endocrinolpgy, 2021; 12:630536. doi: 10.3389/fendo.2021.630536
  32. Shi H., Wang Y., Li X., et.al. NLRP3 activation and mitosis are mutually exclusive events coordinated by NEK7, a new inflammasome component. Journal Nature Immunology, 2016; 17(3): 250-258. doi: 10.1038/ni.3333
  33. Bauernfeind F.G., Horvath G., Stutz A., et.al. Cutting edge: NF-kappaB activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression. Journal of Immunology, 2009; 183(2): 787–791. doi: 10.4049/jimmunol.0901363
  34. Py B.F., Kim M-S., Vakifahmetoglu-Norberg H., Yuan J. Deubiquitination of NLRP3 by BRCC3 critically regulates inflammasome activity. Journal Molecular Cell, 2013; 49: 331-338. doi: 10.1016/j.molcel.2012.11.009
  35. Vajjhala P.R., Mirams R.E., Hill J.M. Multiple binding sites on the pyrin domain of ASC protein allow self-association and interaction with NLRP3 protein. Journal of Biological Chemistry, 2012; 287: 41732-41743. doi: 10.1074/jbc.M112.381228
  36. Yang J., Liu Z., Xiao T.S. Post-translational regulation of inflammasomes. Journal Cellular and Molecular Immunology, 2017; 14(1): 65-79. doi: 10.1038/cmi.2016.29
  37. Li J., Billiar T.R., Talanian R.V., et.al. Nitric oxide reversibly inhibits seven members of the caspase family via S-nitrosylation. Journal Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997; 240(2): 419-424. doi: 10.1006/bbrc.1997.7672
  38. Kelley N., Jeltema D., Duan Y., He Y. The NLRP3 inflammasome: an overview of mechanisms of activation and regulation. International Journal of Molecular Sciences, 2019; 20(13): 3328. doi: 10.3390/ijms20133328
  39. Yang X., Chang H.Y., Baltimore D. Autoproteolytic activation of pro-caspases by oligomerization. Journal Molecular Cell, 1998; 1: 319-325. doi: 10.1016/s1097-2765(00)80032-5
  40. Lee G.S., Subramanian N., Kim A.I., et.al. The calcium-sensing receptor regulates the NLRP3 inflammasome through Ca 2+ and cAMP. Journal Nature, 2012; 492(7427): 123-127. doi: 10.1038/nature11588
  41. Zhou R., Yazdi A.S., Menu P., Tschopp J. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Journal Nature, 2011; 469(7329): 221-225. doi: 10.1038/nature09663
  42. Baker P.J., Boucher D., Bierschenk D., et.al. NLRP3 inflammasome activation downstream of cytoplasmic LPS recognition by both caspase-4 and caspase-5. European Journal Immunology, 2015; 45(10): 2918-2926. doi: 10.1002/eji.201545655
  43. Gaidt M.M., Ebert T.S., Chauhan D., et.al. Human monocytes engage an alternative inflammasome pathway. Journal Immunity, 2016; 44(4): 833-846. doi: 10.1016/j.immuni.2016.01.012
  44. Fusco R., Siracusa R., Genovese T., Cuzzocrea S., Di Paola R. Focus on the Role of NLRP3 Inflammasome in Diseases. International Journal of Molecular Sciences, 2020; 21(12): 4223. doi: 10.3390/ijms21124223
  45. Balci C.N., Acar N. NLRP3 inflammasome pathway, the hidden balance in pregnancy: A comprehensive review. Journal of Reproductive Immunology, 2024; 161: 104173. doi: 10.1016/j.jri.2023.104173.
  46. Gomez-Lopez N., Motomura K., Miller D., Garcia-Flores V., Galaz J., Romero R. Inflammasomes: their role in normal and complicated pregnancies. Journal Immunology, 2019; 203(11): 2757–2769. doi: 10.4049/jimmunol.1900901
  47. Paulesu L., Jantra S., Ietta F., Brizzi R., Bigliardi E. Interleukin-1 in reproductive strategies. Journal Evolution and Development, 2008; 10: 778–788. doi: 10.1111/j.1525-142X.2008.00292.x
  48. Saji F., Samejima Y., Kamiura S., Sawai K., Shimoya K., Kimura T. Cytokine production in chorioamnionitis. Journal of Reproductive Immunology, 2000; 47(2): 185-196. doi: 10.1016/s0165-0378(00)00064-4
  49. Terzidou V., Blanks A.M., Kim S.H., et.al. Labor and inflammation increase the expression of oxytocin receptor in human amnion. Journal Biology of Reproduction, 2011; 84: 546-52. doi: 10.1095/biolreprod.110.086785
  50. Chen Y., Miao C., Zhao Y., Yang L., Wang R., Shen D., Ren N., Zhang Q. Inflammasomes in humanreproductivediseases. Journal Molecular Humam Reproduction, 2023; 29(10): gaad035. doi: 10.1093/molehr/gaad035
  51. Zhou F., Li C., Zhang S.Y. NLRP3 inflammasome: a new therapeutic target for high-risk reproductive disorders? Chinese Medical Journal, 2020; 134(1): 20-27. doi: 10.1097/CM9.0000000000001214
  52. Lu M., Ma F., Xiao J., Yang L., Li N., Chen D. NLRP3 inflammasome as the potential target mechanism and therapy in recurrent spontaneous abortions. Journal Molecular Medicine Reports, 2019; 19: 1935–1941. doi: 10.3892/mmr.2019.9829.
  53. Gao P., Zha Y., Gong X., Qiao F., Liu H. The role of maternal–foetal interface inflammation mediated by NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of recurrent spontaneous abortion. Journal Placenta, 2020; 101: 221-229. doi: 10.1016/j.placenta.2020.09.067
  54. D’Ippolito S., Tersigni C., Marana R., Di Nicuolo F., Gaglione R., Rossi E.D., Castellani R., Scambia G., Di Simone N. Inflammosome in the human endometrium: Further step in the evaluation of the “maternal side”. Journal Fertility and Sterility, 2016; 105: 111–118.e4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.027
  55. Белоусова В.С., Свитич О.А., Тимохина Е.В., Стрижаков А.Н., Богомазова И.М. Полиморфизм генов цитокинов IL-1b, TNF, IL-1RA и IL-4 повышает риск развития преждевременных родов. Биохимия. 2019; 84(9):1281-1288.
  56. Lim R., Lappas M. NOD-like receptor pyrin domain-containing-3 (NLRP3) regulates inflammation-induced pro-labor mediators in human myometrial cells. American Journal Reproductive Immunology, 2018; 79: e12825. doi: 10.1111/aji.12825
  57. Gomez-Lopez N., Romero R., Xu Y., Plazyo O., Unkel R., Leng Y., Than N.G., Chaiworapongsa T., Panaitescu B., Dong Z., et.al. A role for the inflammasome in spontaneous preterm labor with acute histologic chorioamnionitis. Reproductive Sciences, 2017; 24: 1382–1401. doi: 10.1177/1933719116687656
  58. Gomez-Lopez N., Romero R., Tarca A.L., Miller D., Panaitescu B., Schwenkel G., Gudicha D.W., Hassan S.S., Pacora P., Jung E., et.al. Inflammasome activation during spontaneous preterm labor with intra-amniotic infection or sterile intra-amniotic inflammation. American Journal Reproductive Immunology, 2019; 80(5): e13049. doi: 10.1111/aji.13049
  59. Motomura K., Romero R., Garcia-Flores V., Leng Y., Xu Y., Galaz J., Slutsky R., Levenson D., Gomez-Lopez N. The alarmin interleukin-1α causes preterm birth through the NLRP3 inflammasome. Journal Molecular Human Reproduction, 2020; 26: 712–726. doi: 10.1093/molehr/gaaa054
  60. Seno K., Sase S., Ozeki A., Takahashi H., Ohkuchi A., Suzuki H., Matsubara S., Iwata H., Kuwayama T., Shirasuna K. Advanced glycation end products regulate interleukin-1β production in human placenta. Journal of Reproduction and Development, 2017; 63: 401–408. doi: 10.1262/jrd.2017-032
  61. Lai Q., Zhang X. Predictive value of early pregnancy uric acid levels for adverse pregnancy outcomes. African Journal Reproductive Health, 2024; 28(12): 52-60. doi: 10.29063/ajrh2024/v28i12.6.
  62. Mulla M.J., Weel I.C., Potter J.A., Gysler S.M., Salmon J.E., Peraçoli M.T.S., Rothlin C.V., Chamley L.W., Abrahams V.M. Antiphospholipid antibodies inhibit trophoblast Toll-like receptor and inflammasome negative regulators. Journal Arthritis and Rheumatology, 2018; 70: 891–902. doi: 10.1002/art.40416
  63. Zhu D., Zou H., Liu J., Wang J., Ma C., Yin J., Peng X., Li D., Yang Y., Ren Y., et.al. Inhibition of HMGB1 ameliorates the maternal-fetal interface destruction in unexplained recurrent spontaneous abortion by suppressing pyroptosis activation. Journal Frontiers in Immunology, 2021; 12: 782792. doi: 10.3389/fimmu.2021.782792
  64. Zhu D., Zou H., Liu J., Wang J., Ma C., Yin J., Peng X., Li D., Yang Y., Ren Y., et.al Inhibition of HMGB1 ameliorates the maternal-fetal interface destruction in unexplained recurrent spontaneous abortion by suppressing pyroptosis activation. Journal Frontiers in Immunology, 2021; 12: 782792. doi: 10.3389/fimmu.2021.782792
  65. Conforti-Andreoni C., Ricciardi-Castagnoli P., Mortellaro A. The inflammasomes in health and disease: from genetics to molecular mechanisms of autoinflammation and beyond. Journal Cellular and Molecular Immunology, 2011; 8(2): 135–145. doi: 10.1038/cmi.2010.81
  66. Xu L., Li S., Liu Z., Jiang S., Wang J., Guo M., Zhao X., Song W., Liu S. The NLRP3 rs10754558 polymorphism is a risk factor for preeclampsia in a Chinese Han population. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2019; 32(11): 1792–1799. doi: 10.1080/14767058.2017.1418313
  67. Pontillo A., Reis E.C., Bricher P.N., Vianna P., Diniz S., Fernandes K.S., Chies J., Sandrim V. NLRP1 L155H polymorphism is a risk factor for preeclampsia development. American Journal of Reproductive Immunology, 2015; 73(6): 577-581. doi: 10.1111/aji.12353

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Кукина П.И., Доброхотова Ю.Э., Маркова Э.А., Махортова К.А., Свитич О.А.,