Inflammation in the pathogenesis of neurodegenerative diseases

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

INTRODUCTION: Neurodegenerative diseases are common chronic disorders that are associated with progressive damage to the nervous system. The role of the immune system in the development of neurodegenerative diseases was confirmed by data on the activation of microglia, the presence of an imbalance in the composition and phenotype of peripheral immune cells, and the presence of humoral immunity disorders and intestinal microbiota dysbiosis in patients with this pathology.

DISCUSSION: Inflammation has been observed to play a key role in the pathogenesis of diseases associated with progressive damage to the nervous system. The article analyzes the mechanisms in the development of “subclinical” chronic inflammation that leads to development of old-age-related diseases, including neurodegenerative pathology. At least three groups of factors associated with old age play a role in the formation of a proinflammatory status: mitochondrial dysfunction, development of an age-related proinflammatory status of the immune system, and chronic stress. Mitochondrial dysfunction is primarily associated with disruption of mitophagy processes: failure of quality control mechanisms as a result of disruption of mitophagy processes leads to the accumulation of terminally damaged mitochondria, which become a threat to cell survival. Inadequate removal of damaged mitochondria leads to hyperactivation of inflammatory signaling pathways and subsequently to chronic systemic inflammation and the development of inflammatory diseases. A high level of deletions in the mitochondrial genetic apparatus that accumulates with age inevitably leads to increased formation of reactive oxygen species, which in turn are assumed as one of the leading activators of the cytosolic NLRP3 protein, the primary component of inflammasomes. Increased inflammasome formation eventually leads to caspase-1-dependent production of proinflammatory interleukins. Age-related inflammatory imbalance is associated with the fact that the immune system, the main protective mechanism characterized by the inflammatory response, copes with constant antigenic attacks. However, over time, upon reaching a certain threshold, the reaction of the immune system becomes excessive, characterized by increased production of coagulation factors, proinflammatory cytokines, acute phase proteins of inflammation, prostaglandins, and leukotrienes.

CONCLUSIONS: Immunological changes that develop during chronic (long-term) stress are the result of a disruption of the homeostatic connection between the neuroendocrine and immune systems, leading to the formation of an inflammatory background that complements the “proinflammatory status” that develops as a result of age-related changes in the immune system and disruption of mitophagy mechanisms.

Full Text

Введение

Нейродегенеративные заболевания включают в себя достаточно обширную группу заболеваний, для которых характерна прогрессирующая гибель нервных клеток, вследствие чего развиваются глубокие нарушения когнитивных и двигательных функций. Среди этих заболеваний особое место по социальной значимости, ввиду высокой распространённости и уровня инвалидизации, занимают связанные со старостью болезни Альцгеймера (БА) и Паркинсона (БП). В основе развития этих патологий лежит нарушение метаболизма отдельных нейропептидов: накопление патологических молекул тау-белка с образованием нейрофибриллярных клубочков и амилоидных бляшек при БА и интранейрональная экспансия патологических форм белка альфа-синуклеина при БП [1]. В этиопатогенезе БП и БА можно отметить ряд общих факторов, принимающих участие в их развитии: генетическая детерминированость процессов, проявляющаяся на фоне наличия факторов риска (хроническая интоксикация, атеросклероз и связанные с ним сосудистые заболевания), возраст (более 65 лет), изменение состава микробиоты, наличие митохондриальной дисфункции. Кроме того, все теории развития БП и БА отмечают при этих патологиях наличие нейровоспаления. По-видимому, в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, связанных с прогрессирующим поражением нервной системы, воспаление играет ключевую роль.

Обсуждение

Вовлечение иммунной системы в процессы нейродегенерации при БП и БА подтверждается данными об активации микроглии, наличием дисбаланса в составе и фенотипе периферических иммунных клеток и нарушениями со стороны гуморального иммунитета, дисбиозом кишечной микробиоты [2–4]. Поскольку вышеуказанные заболевания с возрастающей частотой развиваются по мере старения, возможно, что возрастные изменения в иммунной системе могут быть пусковыми механизмами развития нейровоспалительного статуса. В целом возрастные изменения в иммунной системе рассматриваются как физиологический возрастной иммунодефицит. Практически все звенья иммунной защиты с возрастом теряют свою функциональную активность. В первую очередь это объясняется возрастной инволюцией тимуса, однако если реакции адаптивного иммунитета с возрастом снижаются, то активность некоторых показателей системы врождённого иммунитета возрастает, а именно продукция провоспалительных цитокинов. Активацию рецепторов врождённого иммунитета, приводящую к формированию провоспалительного статуса у пожилых лиц, связывают с хронической стимуляцией иммунной системы вирусами и бактериями (в том числе изменённой микробиотой, колонизирующей различные отделы слизистых оболочек) [5, 6]; с увеличением количества сенесцентных (стареющих) клеток и эндогенных молекул опасности (DAMP) в результате повреждения клеток, деградации межклеточного матрикса; определённый вклад вносит накопление с возрастом жировой ткани, что приводит к повышенной продукции провоспалительных цитокинов IL-6, IL-12, TNF-α. По мнению C. Franceschi и соавт. [7], иммунная система разных индивидуумов генетически детерминирована и имеет разные возможности (функциональные резервы) для борьбы с антигенными атаками. В процессе жизни иммунная система, основным защитным механизмом которой является воспалительная реакция, справляется с постоянными антигенными атаками. Однако со временем по достижении некоего «порога» реакция иммунной системы становится избыточной (несбалансированной). Превышение «порога» приводит к формированию провоспалительного статуса, характеризующегося усилением продукции факторов коагуляции, провоспалительных цитокинов, белков острой фазы воспаления, простагландинов и лейкотриенов. Необходимо отдельно подчеркнуть роль в развитии провоспалительного статуса оксидативного и хронического (по-видимому, в первую очередь эмоционального) стресса. Кроме того, при всём многообразии теорий и гипотез старения ни одна их них не может отрицать вклад митохондрий в развитие этого процесса, поскольку развитие старческих изменений в той или иной степени связано с основной функцией митохондрий, а именно с окислением питательных веществ и производством молекул аденозинтрифосфата (АТФ) — универсального источника энергии для большинства биологических процессов в клетках. Митохондрии являются основными поставщиками АТФ, однако побочный продукт этого производства — активные формы кислорода (АФК) [8]. Митохондрии обладают очень эффективным антиоксидантным механизмом. Он состоит из супероксиддисмутазы, которая превращает супероксидные радикалы в перекись водорода, которая затем превращается в воду [9], то есть в норме существует определённый баланс между образованием АФК и их нейтрализацией. Однако накопление с возрастом мутаций (делеций) в митохондриальной ДНК приводит к нарушению этого тонкого механизма. Кроме того, нарушается процесс избирательного разрушения (утилизации) повреждённых и дисфункциональных митохондрий — митофагии [10, 11]. Митофагия (как вариант аутофагии) — сложный процесс, характеризующийся наличием последовательных стадий: инициация митофагии с мечением выбранных белковых мишеней для разрушения митохондрий, поглощения митохондрий путём слияния их с аутофагосомой и окончательная секвестрация в лизосомах путём гидролитического расщепления митохондрий. Триггерами этого процесса выступают как внутренние факторы (перепроизводство АФК), так и внешние (в ответ на повреждение / травму и инфекцию). В конечном итоге отказ механизмов контроля качества в результате нарушения процессов митофагии способствует накоплению неизлечимо повреждённых митохондрий, которые становятся угрозой для выживания клеток [12]. Неполноценное удаление повреждённых митохондрий приводит к гиперактивации воспалительных сигнальных путей и впоследствии к хроническому системному воспалению и развитию воспалительных заболеваний; накапливающийся с возрастом высокий уровень делеций в генетическом аппарате митохондрий — к усиленному образованию АФК, которые, в свою очередь, как предполагается, являются одним из ведущих активаторов цитозольного белка NLRP3 (криопирин), основного компонента инфламмасом. Усиление формирования инфламмасом в конечном итоге вызывает каспаз-1-зависимую продукцию провоспалительных интерлейкинов 1β (IL-1β) и 18 (IL-18) [13, 14].

В систематическом обзоре M.T. Fard и соавт., посвящённом БА, указывается на взаимосвязь между маркерами воспаления (в первую очередь IL-6 и С-реактивного белка) и когнитивными способностями. Показано, что повышение уровня провоспалительных биомаркеров сопровождается снижением ряда когнитивных показателей [15], сохранение когнитивных способностей в очень пожилом возрасте может быть обусловлено клеточными механизмами, связанными с окислительным стрессом и метаболизмом ДНК [16]. Вопрос о роли митохондриальной дисфункции в развитии БА дискутируется в специальной литературе, высказывается мнение, что бета-амилоид (Aβ) сам индуцирует дисфункцию митохондрий при этом заболевании [17, 18]. С другой стороны, считается, что здоровый пул митохондрий не только поддерживает активность нейронов, обеспечивая достаточное энергоснабжение и другие связанные с ними митохондриальные функции для нейронов, но и защищает нейроны, минимизируя связанные с митохондриями окислительные повреждения [19]. Поломка тонкого механизма митофагии происходит на ранних стадиях БА и негативно влияет на ряд биологических процессов, приводя к агрегации Aβ и гиперфосфорилированию тау- белка. В свою очередь, эти патологические изменения ещё больше нарушают баланс митофагии. Складывающийся порочный круг вызывает нейродегенерацию и гибель нейронов [20, 21]. Для патогенеза БП характерна утрата нигростриарной дофаминергической иннервации, дефицит выработки дофамина отмечается и в других областях центральной нервной системы, что приводит к нарушению функции базальных ганглиев. Мутации в генах SNCA, LRK2, VPS35, PRKN, PINK1, DJ1 и GBA, митохондриальная дисфункция приводят к нейровоспалению и нарушению внутриклеточного метаболизма альфа-синуклеина, в конечном итоге вызывая дегенерацию дофаминергических нейронов [22, 23]. Таким образом, роль митохондрий в патогенезе как нейродегенеративных заболеваний, так и возрастных изменений (в том числе болезней пожилого возраста) — это ответственность за развитие оксидативного стресса, вызывающего нарушение работы иммунной системы (в первую очередь врождённого иммунитета), которое приводит к развитию хронического субклинического стерильного воспаления.

Отдельно необходимо подчеркнуть значение хронического эмоционального стресса в формировании провоспалительного статуса. В качестве стрессорных причин здесь могут выступать самые разнообразные факторы, которые в современном мире сопровождают практически каждого человека, — от высоких информационных потоков в постоянно меняющихся условиях внешнего мира до профессиональной или материальной неудовлетворённости. Острый стресс как типический патологический процесс проявляется общим адаптационным синдромом, нацеленным на мобилизацию защитных реакций организма и перестройку основных систем организма на иной, адекватный новым средовым условиям уровень функционирования, предупреждая нарушения гомеостаза и развитие патологии. Главная роль в формировании стрессовой мобилизации принадлежит гипоталамо-гипофизарному отделу вегетативной нервной системы с последующей перестройкой иммунной функции [24]. Развитие стрессорных реакций определяется повышенной продукцией катехоламинов и глюкокортикоидов, эффекты которых реализуются через имеющиеся на органах и клетках иммунокомпетентной системы соответствующие рецепторы. Результаты такого влияния хорошо описаны в литературе: инволюция тимуса, подавление пролиферативной активности лимфоцитов, снижение уровня фагоцитарных реакций, модуляция продукции антител IgA, IgGI, IgM, повышение уровня IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β на фоне снижения продукции макрофагами и лимфоцитами провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IL-23, TNF-α и IFN-γ). При однократном воздействии стрессора в течение месяца все показатели восстанавливаются или устанавливаются на соответствующий новым условиям уровень функционирования, что укладывается в картину общего адаптационного синдрома [25].

При хроническом (длительном) стрессе можно отметить фазный характер изменений в иммунной системе. На ранних этапах продукция противовоспалительных цитокинов усиливается (IL-10 и IL-13, TGF-β) на фоне снижения секреции провоспалительной группы цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α и IFN-γ). Далее, после периода перестройки активности ядерного цитоплазматического белка kappa-B (содержащегося в Т-лимфоцитах, моноцитах / макрофагах), запускается механизм усиления экспрессии генов воспалительных цитокинов [26, 27]. Таким образом при хроническом стрессовом воздействии формируется определённый воспалительный фон, дополняющий (усиливающий) провоспалительный статус, складывающийся в результате возрастных изменений в иммунной системе и нарушения механизмов митофагии. По мнению ряда авторов, развитие провоспалительного статуса является результатом длительного (хроническое) влияние стрессорных факторов, что приводит к нарушению гомеостатической связи между нейроэндокринной и иммунной системами [24, 28, 29]. По-видимому, на выраженность сдвигов в иммунной системе существенное влияние оказывает сформировавшийся в процессе жизни психотип личности, его стрессоустойчивость, подверженность тем или иным стрессорным фактором. Соответственно, уровень реагирования со стороны нейроэндокринной системы и уровень последующей реакции иммунной системы у разных индивидуумов будет разный [30, 31].

Заключение

Таким образом, в основе развития связанных с возрастом нейродегенеративных заболеваний лежит нейровоспаление, в формировании которого важное значение имеют три тесно сопряжённые группы факторов: митохондриальная дисфункция (в первую очередь нарушение процессов митофагии), хронический эмоциональный стресс, возрастной воспалительный дисбаланс иммунной системы.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при поддержке средств гранта Российского научного фонда (проект № 21-75-20145).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: А.Г. Гончаров — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; И.В. Реверчук — обзор литературы и редактирование статьи; В.В. Шуплецова — сбор и анализ литературных источников и редактирование статьи.

Additional information

Funding source. The research was carried out with the support of a grant from the Russian Science Foundation (project No. 21-75-20145).

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work). The largest contribution is distributed as follows: A.G. Goncharov — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article; I.V. Reverchuk — literature review and article editing; V.V. Shupletsova — collection and analysis of literary sources and editing of the article.

×

About the authors

Andrey G. Goncharov

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: agoncharov59@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6967-8838
SPIN-code: 6638-9367

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Kaliningrad

Igor V. Reverchuk

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: igor7272igor@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3498-9094
SPIN-code: 1506-1036

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Kaliningrad

Valeria Vl. Shupletsova

Immanuel Kant Baltic Federal University

Author for correspondence.
Email: vshupletsova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7243-9731
SPIN-code: 5736-4492

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Kaliningrad

References

  1. Pezone A, Olivieri F, Napoli MV, et al. Inflammation and DNA damage: cause, effect or both. Nat Rev Rheumatol. 2023;19(4):200–211. doi: 10.1038/s41584-022-00905-1
  2. Contaldi E, Magistrelli L, Comi C. Disease mechanisms as subtypes: Immune dysfunction in Parkinson’s disease. Handb Clin Neurol. 2023;193:67–93. doi: 10.1016/B978-0-323-85555-6.00008-4
  3. Intili G, Paladino L, Rappa F, et al. From Dysbiosis to Neurodegenerative Diseases through Different Communication Pathways: An Overview. Biology (Basel). 2023;12(2):195. doi: 10.3390/biology12020195
  4. Zhang L, Wang Y, Liu T, Mao Y, Peng B. Novel Microglia-based Therapeutic Approaches to Neurodegenerative Disorders. Neurosci Bull. 2023;39(3):491–502. doi: 10.1007/s12264-022-01013-6 Erratum in: Neurosci Bull. 2023;39(3):557. doi: 10.1007/s12264-023-01026-9
  5. Gankovskaya LV, Artem’eva OV, Namazova-Baranova LS, et al. Immunological aspects of aging and age-associated pathology. Moscow: Pediatr; 2021. 156 p. (In Russ). EDN: SYHTBM
  6. Zhang H, Wang Z, Wang G, et al. Understanding the Connection Between Gut Homeostasis and Psychological Stress. J Nutr. 2023;153(4):924–939. doi: 10.1016/j.tjnut.2023.01.026
  7. Franceschi C., Bonafè M., Valensin S., et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908:244–254. doi: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x
  8. Brookes PS. Mitochondrial H(+) leak and ROS generation: an odd couple. Free Radic Biol Med. 2005;38(1):12–23. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2004.10.016
  9. Choubey V, Zeb A, Kaasik A. Molecular Mechanisms and Regulation of Mammalian Mitophagy. Cells. 2021;11(1):38. doi: 10.3390/cells11010038
  10. Dabravolski SA, Nikiforov NG, Zhuravlev AD, et al. Role of the mtDNA Mutations and Mitophagy in Inflammaging. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1323. doi: 10.3390/ijms23031323
  11. Prasun P. Mitochondrial dysfunction in metabolic syndrome. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(10):165838. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165838
  12. Casanova A., Wevers A., Navarro-Ledesma S., Pruimboom L. Mitochondria: It is all about energy. Front Physiol. 2023;14:1114231. doi: 10.3389/fphys.2023.1114231
  13. Anderson FL, Biggs KE, Rankin BE, Havrda MC. NLRP3 inflammasome in neurodegenerative disease. Transl Res. 2023;252:21–33. doi: 10.1016/j.trsl.2022.08.006
  14. Soraci L, Gambuzza ME, Biscetti L, et al. Toll-like receptors and NLRP3 inflammasome-dependent pathways in Parkinson’s disease: mechanisms and therapeutic implications. J Neurol. 2023;270(3):1346–1360. doi: 10.1007/s00415-022-11491-3
  15. Fard MT, Savage KM, Stough CK. Peripheral inflammation marker relationships to cognition in healthy older adults — A systematic review. Psychoneuroendocrinology. 2022. Vol. 144. P. 105870. doi: 10.1016/j.psyneuen.2022.105870
  16. Sanchez-Roman I, Ferrando B, Holst CM, et al. Molecular markers of DNA repair and brain metabolism correlate with cognition in centenarians. Geroscience. 2022;44(1):103–125. doi: 10.1007/s11357-021-00502-2
  17. Kerr JS, Adriaanse BA, Greig NH, et al. Mitophagy and Alzheimer’s Disease: Cellular and Molecular Mechanisms. Trends Neurosci. 2017;40(3):151–166. doi: 10.1016/j.tins.2017.01.002
  18. Swerdlow RH. Mitochondria and Mitochondrial Cascades in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1403–1416. doi: 10.3233/JAD-170585
  19. Wang S, Deng Z, Ma Y, et al. The Role of Autophagy and Mitophagy in Bone Metabolic Disorders. Int J Biol Sci. 2020;16(14):2675–2691. doi: 10.7150/ijbs.46627
  20. Mary A, Eysert F, Checler F, Chami M. Mitophagy in Alzheimer’s disease: Molecular defects and therapeutic approaches. Mol Psychiatry. 2023;28(1):202–216. doi: 10.1038/s41380-022-01631-6
  21. Zeng K, Yu X, Mahaman YAR, et al. Defective mitophagy and the etiopathogenesis of Alzheimer’s disease. Transl Neurodegener. 2022;11(1):32. doi: 10.1186/s40035-022-00305-1
  22. Castillo-Rangel C, Marin G, Hernández-Contreras KA, et al. Neuroinflammation in Parkinson’s Disease: From Gene to Clinic: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2023;24(6):5792. doi: 10.3390/ijms24065792
  23. Kouli A, Torsney KM, Kuan WL. Parkinson’s Disease: Etiology, Neuropathology, and Pathogenesis. In: Stoker TB, Greenland JC, editors. Parkinson’s Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects [Internet]. Brisbane (AU): Codon Publications; 2018. Chapter 1. doi: 10.15586/codonpublications.parkinsonsdisease.2018.ch1
  24. Vignjević Petrinović S, Milošević MS, Marković D, Momčilović S. Interplay between stress and cancer-A focus on inflammation. Front Physiol. 2023;14:1119095. doi: 10.3389/fphys.2023.1119095
  25. Black PH. The inflammatory response is an integral part of the stress response: Implications for atherosclerosis, insulin resistance, type II diabetes and metabolic syndrome X. Brain Behav Immun. 2003;17(5):350–364. doi: 10.1016/s0889-1591(03)00048-5
  26. Prokhorenko IO, Germanova VN, Sergeev OS. Stress and state of the immune system in norm and pathology. Brief review of literature. Vestnik meditsinskogo instituta «REAVIZ». Reabilitatsiya, Vrach i Zdorov’ye. 2017;(1(25)):82–90. (In Russ). EDN: YLFZHH
  27. Cohen S, Janicki-Deverts D, Doyle WJ, et al. Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(16):5995–5999. doi: 10.1073/pnas.1118355109
  28. Hassamal S. Chronic stress, neuroinflammation, and depression: an overview of pathophysiological mechanisms and emerging anti-inflammatories. Front Psychiatry. 2023;14:1130989. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1130989
  29. Karvandi MS, Sheikhzadeh Hesari F, Aref AR, Mahdavi M. The neuroprotective effects of targeting key factors of neuronal cell death in neurodegenerative diseases: The role of ER stress, oxidative stress, and neuroinflammation. Front Cell Neurosci. 2023;17:1105247. doi: 10.3389/fncel.2023.1105247
  30. Bartolomucci A, Palanza P, Sacerdote P, et al. Social factors and individual vulnerability to chronic stress exposure. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29(1):67–81. doi: 10.1016/j.neubiorev.2004.06.009
  31. Masafi S, Saadat SH, Tehranchi K, et al. Effect of Stress, Depression and Type D Personality on Immune System in the Incidence of Coronary Artery Disease. Open Access Maced J Med Sci. 2018;6(8):1533–1544. doi: 10.3889/oamjms.2018.217

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Goncharov A.G., Reverchuk I.V., Shupletsova V.V.