Inflammation in the pathogenesis of neurodegenerative diseases


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Summary

Introduction. Neurodegenerative diseases (ND) are common chronic disorders associated with progressive damage to the nervous tissue system. The participation of the immune system in the development of neurodegenerative diseases was confirmed by data on the activation of microglia, the presence of an imbalance in the composition and phenotype of peripheral immune cells and the presence of disorders of humoral immunity, dysbiosis of the intestinal microbiota in patients with this pathology.

Discussion. It has been established that inflammation plays a key role in the pathogenesis of diseases associated with progressive damage to the nervous system. The article analyzes the mechanisms of development of “subclinical” chronic inflammation that leads to the development of old age and related diseases, including neurodegenerative pathology. At least three groups of factors associated with old age play a role in the formation of a “proinflammatory status”: mitochondrial dysfunction, the development of an age-related “proinflammatory” status of the immune system, and chronic stress. Mitochondrial dysfunction is associated primarily with disruption of mitophagy processes: failure of quality control mechanisms as a result of disruption of mitophagy processes leads to the accumulation of terminally damaged mitochondria, which become a threat to cell survival. Inadequate removal of damaged mitochondria leads to hyperactivation of inflammatory signaling pathways and subsequently to chronic systemic inflammation and the development of inflammatory diseases. A high level of deletions in the mitochondrial genetic apparatus that accumulates with age inevitably leads to increased formation of reactive oxygen species, which in turn are assumed to be one of the leading activators of the cytosolic NLRP3 protein, the main component of inflammasomes. Increased inflammosome formation ultimately leads to caspase-1-dependent production of proinflammatory interleukins. Age-related inflammatory imbalance is associated with the fact that during life the immune system, the main protective mechanism of which is the inflammatory response, copes with constant antigenic attacks. However, over time, upon reaching a certain threshold, the reaction of the immune system becomes excessive, characterized by increased production of coagulation factors, proinflammatory cytokines, acute phase proteins of inflammation, prostaglandins and leukotrienes.

Conclusion. Immunological changes that develop during chronic (long-term) stress are the result of a disruption of the homeostatic connection between the neuroendocrine and immune systems, leading to the formation of an inflammatory background that complements the “pro-inflammatory status” that develops as a result of age-related changes in the immune system and disruption of mitophagy mechanisms.

 

Full Text

А.Г. Гончаров, И.В. Реверчук, В.В. Шуплецова

Воспаление в патогенезе нейродегенеративных заболеваний

ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»; Минобрнауки России, Калининград, Россия

Введение. Нейродегенеративные заболевания включают в себя достаточно обширную группу заболеваний, для которых характерна прогрессирующая гибель нервных клеток, в следствии чего развиваются глубокие нарушения когнитивных и двигательных функций. Среди этих заболеваний, особое место по социальной значимости, ввиду высокой распространенности и уровню инвалидизации, занимают связанные со старостью болезни Альцгеймера (БА) и Паркинсона (БП). В основе развития этих патологий лежит нарушение метаболизма отдельных нейропепептидов: накопление патологических молекул тау-белка с образованием нейрофибриллярных клубочков и амилоидных бляшек при БА и интранейрональная экспансия патологических форм белка альфа-синуклеина при БП [22]. В этиопатогенезе БП и БА можно отметить ряд общих факторов, принимающих участие в развитии указанных болезней: генетическая детерминированость процессов, проявляющаяся на фоне наличия факторов риска (хронической интоксикации, атеросклероза и связанных с ним сосудистых заболеваний), возраст (более 65 лет), изменение состава микробиоты, наличие митохондриальной дисфункции. Кроме того, при всем многообразии теорий развития БП и БА, все они отмечают при этих патологиях наличие нейровоспаления. По-видимому, в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, связанных с прогрессирующим поражением нервной системы воспаление, играет ключевую роль.

Обсуждение. Вовлечение иммунной системы в процессы нейродегенерации при БП и БА подтверждается данными об активации микроглии, наличием дисбаланса в составе и фенотипа периферических иммунных клеток и нарушениями со стороны гуморального иммунитета, дисбиозом кишечной микробиоты [11, 16, 31]. Поскольку вышеуказанные заболевания с возрастающей частотой развиваются по мере старения, возможно, что возрастные изменения в иммунной системе могут быть пусковыми механизмами развития нейровоспалительного статуса. В целом возрастные изменения в иммунной системе рассматриваются как физиологический возрастной иммунодефицит. Практически все звенья иммунной защиты с возрастом теряют свою функциональную активность. В первую очередь это связано с возрастной инволюцией тимуса, однако если реакции адаптивного иммунитета с возрастом снижаются, то активность некоторых показателей системы врожденного иммунитета возрастает, а именно продукция провоспалительных цитокинов. Активацию рецепторов врожденного иммунитета, приводящую к формированию провоспалительного статуса у пожилых лиц, связывают с хронической стимуляцией иммунной системы, вирусами и бактериями (в т. ч. измененной микробиотой колонизирующей различные отделы слизистых оболочек) [1, 30]; увеличением количества сенесцентных (стареющих) клеток и эндогенных молекул опасности (DAMP) в результате повреждения клеток, деградации межклеточного матрикса; определенный вклад вносит накопление с возрастом жировой ткани, что приводит к повышенной продукции провоспалительных цитокинов IL-6, IL-12, TNFα. По мнению Franceschi C et all. (2000) [14] иммунная система разных индивидуумов, генетически детерминирована и имеет разные возможности (функциональные резервы) для борьбы с антигенными атаками. В процессе жизни иммунная система, основным защитным механизмом которой является воспалительная реакция, справляется с постоянными антигенными атаками. Однако со временем по достижению некого порога, реакция иммунной системы становится избыточной (несбалансированной). Превышение «порога» приводит к формированию «провоспалительного статуса», характеризующегося усилением продукции факторов коагуляции, провоспалительных цитокинов, белков острой фазы воспаления, простагландинов и лейкотриенов. Необходимо отдельно подчеркнуть роль в развитии провоспалительного статуса оксидативного и хронического (по-видимому, в первую очередь - эмоционального) стресса. Кроме того, при всем многообразии теорий и гипотез старения, ни одна их них не может отрицать вклад митохондрий в развитие этого процесса. Поскольку развитие старческих изменений в той или иной степени связаны с основной функцией митохондрий, а именно окислением питательных веществ и производством молекул аденозинтрифосфата (АТФ) — универсального источника энергии для большинства биологических процессов в клетках. Митохондрии являются основными поставщиками АТФ, однако побочным продуктом этого производства являются и активные формы кислорода (АФК) [6]. Митохондрии обладают очень эффективным антиоксидантным механизмом. Он состоит из супероксиддисмутазы, которая превращает супероксидные радикалы в перекись водорода, которая затем превращается в воду [9]. То есть, в норме, существует определенный баланс между образованием АФК и их нейтрализацией. Однако накопление с возрастом мутаций (делеций) в митохондриальной ДНК приводит нарушению этого тонкого механизма. Кроме того, нарушается процесс избирательного разрушения (утилизации) поврежденных и дисфункциональных митохондрий –митофагии [12, 23]. Митофагия, (как вариант аутофагии) – сложный процесс, характеризующийся наличием последовательных стадий: инициация митофагии с мечением выбранных белковых мишеней для разрушения митохондрий, поглощения митохондрий путем слияния их с аутофагосомой, и окончательная секвестрация в лизосомах, происходящая путем гидролитического расщепления митохондрий. Тригерами этого процесса выступают как внутренние факторы - перепроизводство АФК, так и внешние (в ответ на повреждение/травму и инфекцию). В конечном итоге отказ механизмов контроля качества в результате нарушения процессов митофагии приводит к накоплению неизлечимо поврежденных митохондрий, которые становятся угрозой для выживания клеток [7]. Неполноценное удаление поврежденных митохондрий приводит к гиперактивации воспалительных сигнальных путей и впоследствии к хроническому системному воспалению и развитию воспалительных заболеваний. Накапливающийся с возрастом высокий уровень делеций в генетическом аппарате митохондрий неизбежно приводит к усиленному образованию активных форм кислорода, которые в свою очередь, как предполагается, являются одним из ведущих активаторов цитозольного NLRP3 белка (криопирин), основного компонента инфламмасом. Усиление формирования инфламмосом, в конечном итоге, приводит к каспаз-1 зависимой продукции провоспалительных интерлейкинов-1β (IL-1β) и 18 (IL-18) [3, 25].

В систематическом обзоре Fard MT (2022) посвященном БА указывается на взаимосвязь между маркерами воспаления (в первую очередь интерлейкина-6 и С-реактивного белка) и когнитивными способностями. Показано, что повышение уровня провоспалительных биомаркеров сопровождается снижением ряда когнитивных показателей [13], сохранение когнитивных способностей в очень пожилом возрасте может быть связано с клеточными механизмами, связанными с окислительным стрессом и метаболизмом ДНК [24]. Вопрос о роли митохондриальной дисфункции в развитии БА дискутируется в специальной литературе, высказывается мнение, что амилоид-β (Aβ) сам индуцирует дисфункцию митохондрий при этом заболевании [18, 26]. С другой стороны, считается, что здоровый пул митохондрий не только поддерживает активность нейронов, обеспечивая достаточное энергоснабжение и другие связанные с ними митохондриальные функции для нейронов, но также защищает нейроны, сводя к минимуму связанные с митохондриями окислительные повреждения [28]. Поломка тонкого механизма митофагии происходит на ранних стадиях БА и негативно влияет на ряд биологических процессов, приводя к агрегации бета-амилоида (Aβ) и гиперфосфорилированию Tau-белка. В свою очередь, эти патологические изменения еще больше нарушают баланс митофагии. Складывающийся порочный круг приводит к нейродегенерации и гибели нейронов [20, 29]. Для патогенеза БП характерна утрата нигростриарной дофаминергической иннервации, дефицит выработки дофамина отмечается и в других областях центральной нервной системы, что приводит к нарушению функции базальных ганглиев. Мутации в генах SNCA, LRK2, VPS35, PRKN, PINK1, DJ1 и GBA, митохондриальная дисфункция приводят к нейровоспалению и нарушению внутриклеточного метаболизма α-синуклеина в конечном итоге вызывая дегенерацию дофаминергических нейронов [8, 19]. Таким образом, роль митохондрий в патогенезе как нейродегенеративных заболеваний, так и возрастных изменений (в т.ч. болезней пожилого возраста) – это ответственность за развитие оксидативного стресса приводящего к нарушению работы иммунной системы (в первую очередь врожденного иммунитета), которое приводит к развитию хронического субклинического, стерильного воспаления.

Отдельно необходимо подчеркнуть роль хронического эмоционального стресса в формировании провоспалительного статуса. В качестве стрессорных причин здесь могут выступать самые разнообразные факторы, которые в современном мире сопровождают практически каждого человека; начиная от высоких информационных потоков в условиях постоянно меняющихся условий внешнего мира заканчивая профессиональной или материальной неудовлетворенностью. Острый стресс, являющийся типическим патологическим процессом, проявляется общим адаптационным синдромом, нацеленным на мобилизацию защитных реакций организма и перестройку основных систем организма на иной, адекватный новым средовым условиям уровень функционирования, предупреждая нарушения гомеостаза и развитие патологии. Главная роль в формировании стрессовой мобилизации принадлежит гипоталамо-гипофизарному отделу вегетативной нервной системы с последующей перестройкой иммунной функции [27]. Развитие стрессорных реакций определяется повышенной продукцией катехоламинов и глюкокортикоидов, эффекты которых реализуются через имеющиеся на органах и клетках иммунокомпетентной системы соответствующие рецепторы. Результаты такого влияния хорошо описаны в литературе: инволюция тимуса, подавление пролиферативной активности лимфоцитов, снижение уровня фагоцитарных реакций, модуляция продукции антител Ig A, Ig GI, Ig M, повышение уровня IL-10, IL-13, TGF-β, на фоне снижения продукции макрофагами и лимфоцитами провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IL-23, TNF-α и IFN-γ. При однократном воздействии стрессора в течение месяца все показатели восстанавливаются или устанавливаются на соответствующем новым условиям уровень функционирования, что укладывается в картину общего адаптационного синдромах [5].

При хроническом (длительном) стрессе в можно отметить фазный характер изменений в иммунной системе. На ранних этапах продукция противовоспалительных цитокинов усиливается (IL-10 и IL-13, TGF-β), на фоне снижения секреции провоспалительной группы цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α и IFN-γ). Далее, после периода перестройки активности ядерного цитоплазматического белка «kappa-B» (содержащегося в Т-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах) запускается механизм усиления экспрессии генов воспалительных цитокинов [2, 10]. Таким образом при хроническом стрессовом воздействии формируется определенный воспалительный фон, дополняющий (усиливающий) «провоспалительный статус» складывающийся в результате возрастных изменений в иммунной системе и нарушения механизмов митофагии. По мнению ряда авторов, развитие провоспалительного статуса является результатом длительного (хроническое) влияние стрессорных факторов, что приводит к нарушению гомеостатической связи между нейроэндокринной и иммунной системами [15, 17, 27]. По-видимому, на выраженность сдвигов в иммунной системе существенное влияние оказывает сформировавшийся в процессе жизни психотип личности, его стрессоустойчивость, подверженность тем или иным стрессорным фактором. Соответственно уровень реагирования со стороны нейроэндокринной системы и уровень последующей реакции иммуной системы у разных индивидуумов будет разный [4, 21].

Заключение. Таким образом, в основе развития связанных с возрастом нейродегенеративных заболеваний лежит нейровоспаление в формировании которого вносят свою лепту три тесно сопряженных между собой группы факторов: митохондриальная дисфункция, связанная в первую очередь с нарушением процессов митофагии, хронический эмоциональный стресс, возрастной воспалительный дисбаланс иммунной системы.

Исследование выполнено при поддержке средств гранта Российского научного фонда (проект № 21-75- 20145)

×

About the authors

Andrey Goncharov

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Immanuel Kant Baltic Federal University"

Author for correspondence.
Email: agoncharov59@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6967-8838
SPIN-code: 6638-9367
Scopus Author ID: 6638-9367
ResearcherId: D-3170-2018

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Центра иммунологии и клеточных биотехнологий БФУ им. И. Канта

Russian Federation, 236041, Kaliningrad, st. Alexandra Nevsky, 14

Igor Vasilievich Reverchuk

FSAEI HE "Immanuel Kant Baltic Federal University"

Email: igor7272igor@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3498-9094
SPIN-code: 1506-1036
Scopus Author ID: 57192193903
ResearcherId: GPC-7291-2022

доктор медицинских наук, заведующий кафедрой психиатрии и нейронаук ОНК «Институт медицины и наук о жизни» ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»

Russian Federation, 236041, Kaliningrad, st. Alexandra Nevsky, 14

Valeria Vladimirovna Shupletsova

FSAEI HE "Immanuel Kant Baltic Federal University"

Email: vshupletsova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7243-9731
SPIN-code: 5736-4492
Scopus Author ID: 56440201700
ResearcherId: D-3979-2018

 

Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher at the Center for Immunology and Cellular Biotechnologies, Immanuel Kant Baltic Federal University

Russian Federation, 236041, Kaliningrad, st. Alexandra Nevsky, 14

References

  1. Immunological aspects of aging and age-associated pathology / L. V. Gankovskaya, O. V. Artemyeva, L. S. Namazova-Baranova [etc.];. – Moscow: Limited Liability Company Publishing House “Pediatr”, 2021. – 156 p.
  2. Stress and the state of the immune system in normal and pathological conditions. Brief review of the literature Prokhorenko I.O., Germanova V.N., Sergeev O.S. Bulletin of the medical institute "REAVIZ": rehabilitation, doctor and health. 2017. No. 1 (25). pp. 82-90
  3. Anderson FL, Biggs KE, Rankin BE, Havrda MC. NLRP3 inflammasome in neurodegenerative disease. Transl Res. 2023 Feb;252:21-33
  4. Bartolomucci A, Palanza P, Sacerdote P, Panerai AE, Sgoifo A, Dantzer R, Parmigiani S. Social factors and individual vulnerability to chronic stress exposure. Neurosci Biobehav Rev. 2005 Feb;29(1):67-81.
  5. Black P.H. The inflammatory response is an integral part of the stress response: Implications for atherosclerosis, insulin resistance, type II diabetes and metabolic syndrome X. Brain Behav Immun. 2003;17(5):350–364.
  6. Brookes PS. Mitochondrial H(+) leak and ROS generation: an odd couple. Free Radic Biol Med. 2005 Jan 1;38(1):12-23.
  7. Casanova A, Wevers A, Navarro-Ledesma S, Pruimboom L. Mitochondria: It is all about energy. Front Physiol. 2023 Apr 25;14:1114231.
  8. Castillo-Rangel C, Marin G, Hernández-Contreras KA, Vichi-Ramírez MM, Zarate-Calderon C, Torres-Pineda O, Diaz-Chiguer DL, De la Mora González D, Gómez Apo E, Teco-Cortes JA, Santos-Paez FM, Coello-Torres MLÁ, Baldoncini M, Reyes Soto G, Aranda-Abreu GE, García LI. Neuroinflammation in Parkinson's Disease: From Gene to Clinic: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2023 Mar 17;24(6):5792
  9. Choubey V, Zeb A, Kaasik A. Molecular Mechanisms and Regulation of Mammalian Mitophagy. Cells. 2021 Dec 23;11(1):38.
  10. Cohen S, Janicki-Deverts D, Doyle WJ, Miller GE, Frank E, Rabin BS, Turner RB. Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Apr 17;109(16):5995-9.
  11. Contaldi E, Magistrelli L, Comi C. Disease mechanisms as subtypes: Immune dysfunction in Parkinson's disease. Handb Clin Neurol. 2023;193:67-93.
  12. Dabravolski SA, Nikiforov NG, Zhuravlev AD, Orekhov NA, Grechko AV, Orekhov AN. Role of the mtDNA Mutations and Mitophagy in Inflammaging. Int J Mol Sci. 2022 Jan 25;23(3):1323.
  13. Fard MT, Savage KM, Stough CK. Peripheral inflammation marker relationships to cognition in healthy older adults - A systematic review. Psychoneuroendocrinology. 2022 Jul 13;144:105870.
  14. Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000 Jun;908:244-54
  15. Hassamal S. Chronic stress, neuroinflammation, and depression: an overview of pathophysiological mechanisms and emerging anti-inflammatories. Front Psychiatry. 2023 May 11;14:1130989.
  16. Intili G, Paladino L, Rappa F, Alberti G, Plicato A, Calabrò F, Fucarino A, Cappello F, Bucchieri F, Tomasello G, Carini F, Pitruzzella A. From Dysbiosis to Neurodegenerative Diseases through Different Communication Pathways: An Overview. Biology (Basel). 2023 Jan 28;12(2):195
  17. Karvandi MS, Sheikhzadeh Hesari F, Aref AR, Mahdavi M. The neuroprotective effects of targeting key factors of neuronal cell death in neurodegenerative diseases: The role of ER stress, oxidative stress, and neuroinflammation. Front Cell Neurosci. 2023 Mar 6;17:1105247
  18. Kerr JS, Adriaanse BA, Greig NH, Mattson MP, Cader MZ, Bohr VA, Fang EF. Mitophagy and Alzheimer's Disease: Cellular and Molecular Mechanisms. Trends Neurosci. 2017 Mar;40(3):151-166.
  19. Kouli A, Torsney KM, Kuan WL. Parkinson’s Disease: Etiology, Neuropathology, and Pathogenesis. In: Stoker TB, Greenland JC, editors. Parkinson’s Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects [Internet]. Brisbane (AU): Codon Publications; 2018 Dec 21. Chapter 1.
  20. Mary A, Eysert F, Checler F, Chami M. Mitophagy in Alzheimer's disease: Molecular defects and therapeutic approaches. Mol Psychiatry. 2022 Jun 3.
  21. Masafi S, Saadat SH, Tehranchi K, Olya R, Heidari M, Malihialzackerini S, Jafari M, Rajabi E. Effect of Stress, Depression and Type D Personality on Immune System in the Incidence of Coronary Artery Disease. Open Access Maced J Med Sci. 2018 Aug 1;6(8):1533-1544.
  22. Pezone A, Olivieri F, Napoli MV, Procopio A, Avvedimento EV, Gabrielli A. Inflammation and DNA damage: cause, effect or both. Nat Rev Rheumatol. 2023 Apr;19(4):200-211.
  23. Prasun P. Mitochondrial dysfunction in metabolic syndrome. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Oct 1;1866(10):165838.
  24. Sanchez-Roman I, Ferrando B, Holst CM, Mengel-From J, Rasmussen SH, Thinggaard M, Bohr VA, Christensen K, Stevnsner T. Molecular markers of DNA repair and brain metabolism correlate with cognition in centenarians. Geroscience. 2022 Feb;44(1):103-125.
  25. Soraci L, Gambuzza ME, Biscetti L, Laganà P, Lo Russo C, Buda A, Barresi G, Corsonello A, Lattanzio F, Lorello G, Filippelli G, Marino S. Toll-like receptors and NLRP3 inflammasome-dependent pathways in Parkinson's disease: mechanisms and therapeutic implications. J Neurol. 2023 Mar;270(3):1346-1360.
  26. Swerdlow RH. Mitochondria and Mitochondrial Cascades in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1403-1416.
  27. Vignjević Petrinović S, Milošević MS, Marković D, Momčilović S. Interplay between stress and cancer-A focus on inflammation. Front Physiol. 2023 Mar 20;14:1119095.
  28. Wang S, Deng Z, Ma Y, Jin J, Qi F, Li S, Liu C, Lyu FJ, Zheng Q. The Role of Autophagy and Mitophagy in Bone Metabolic Disorders. Int J Biol Sci. 2020 Jul 30;16(14):2675-2691.
  29. Zeng K, Yu X, Mahaman YAR, Wang JZ, Liu R, Li Y, Wang X. Defective mitophagy and the etiopathogenesis of Alzheimer's disease. Transl Neurodegener. 2022 Jun 3;11(1):32
  30. Zhang H, Wang Z, Wang G, Song X, Qian Y, Liao Z, Sui L, Ai L, Xia Y. Understanding the Connection between Gut Homeostasis and Psychological Stress. J Nutr. 2023 Apr;153(4):924-939.
  31. Zhang L, Wang Y, Liu T, Mao Y, Peng B. Novel Microglia-based Therapeutic Approaches to Neurodegenerative Disorders. Neurosci Bull. 2023 Mar;39(3):491-502.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Goncharov A., Reverchuk I.V., Shupletsova V.V.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies