Prognostic significance of cytokine levels in determining the severity and outcome of a new coronavirus infection



如何引用文章

全文:

开放存取 开放存取
受限制的访问 ##reader.subscriptionAccessGranted##
受限制的访问 订阅或者付费存取

详细

The pathogenesis of the new coronavirus infection
is the dysfunction of the immune response with simultaneous suppression and activation of proinflammatory cytokines.
activation of pro-inflammatory cytokines. A large number of studies
is aimed at determining factors of severity and prognosis of the outcome
of the disease. We analyzed the level of cytokines in the acute phase of the disease at admission to hospitalization.
of the disease on admission to hospitalization in 617 patients. Patients were
distributed into groups of healthy (control group), moderately severe, severe
and extremely severe course, patients with lethal outcome. We analyzed the concentration of 6 molecules: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IFNα, IFNγ.      

全文:

Введение: Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) является заболеванием, поражающим несколько систем органов, особенно при тяжелом течении, патогенез которого включает нарушение регуляции функционирования  макрофагов, нейтрофилов, Т- и В-клеточного ответа, высвобождение провоспалительных цитокинов в сочетании с цитопатическим ответом вируса, индуцирующего прогрессирующее системное воспаление, высокое содержание нейтрофилов и падение количества лимфоцитов [1, 16]. При определении тяжести состояния и выборе терапии в лечении госпитализированных пациентов используется изучение провоспалительных маркеров ответа, таких как уровень лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, С-реактивного белка (СРБ), ферритина, D-димера.

У пациентов с COVID-19 в сыворотке крови в качестве сигнальных белков выявлены высокие уровни некоторых интерлейкинов, факторов роста эндотелия, и другие провоспалительные хемокины [2, 14]. Цитокиновый шторм при тяжелой форме заболевания [3, 4, 5], наряду с другими осложнениями (особенно лимфопения) связан с повышенным риском развития острого респираторного дистресс-синдрома синдром и полиорганной недостаточности [6, 7]. Угнетение Т-клеточного иммунитета вследствие персистенции вируса, а также нарушение действия интерферонов приводит к иммуносупрессии и отсутствию вирусного контроля, с дополнительными воспалительными реакциями, вызванные повреждением молекулярного паттерна (DAMP), высвобождаемого из поврежденной ткани [8, 9, 10]. Лонгитудинальные исследования во время прогрессирования заболевания могут быть полезными для лучшего понимания иммунной токсичности и иммуносупрессии [11], особенно когда ингибиторы иммунного ответа являются вариантом выбора терапии.

Период от начала до прогрессирования заболевания важен для проведения прогностических и терапевтических мероприятий. Предполагается, что от начала заболевания до появления симптомов составляет 7 дней, характеризуется наличием и выделением вируса (вирусной фаза), за которой следует ранняя воспалительная фаза, имеющая тенденцию к прогрессированию. Результатом дальнейшего прогрессирования воспаления и формирования иммунного ответа в течении 16 дней (поздняя воспалительная фаза) являются тяжелые легочные и системные нарушения, которые могут привести к летальному исходу [10, 11]. Множество исследований показали необходимость оценки отношения цитокинов (а именно IL-6:IL-10) для прогнозирования тяжелых и критически тяжелых состояний при COVID-19 [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. Среди большого числа маркеров воспаления наиболее исследованными являются IL-6, IL-8, IL-1b и TNFα. Одно из наиболее крупных исследований оценивало уровень указанных цитокинов в сыворотке у 1484 госпитализированных пациентов с диагнозом COVID-19 и выявило устойчивую связь между уровнями IL-6, IL-8 и TNF-a и летальным исходом [12, 13, 14, 16, 17, 18, 20].

В нашем исследовании нами проведен анализ уровня ряда провоспалительных цитокинов у 617 пациентов инфицированных SARS-CoV-2, для оценки острой воспалительной реакции и проведением корреляционного анализа связи с клиническими исходами COVID-19.

Материалы и методы: В исследование было включено 617 пациентов с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией, госпитализированных в инфекционный госпиталь Клиники БГМУ в 2020-2021 году. Пациенты были в возрасте от 59 до 78 лет, мужского пола 255 (41,3%) и женского пола - 362 (58,7%). Пациенты были распределены в соответствии с временными клиническими рекомендациями новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (Версия 18 от 26.10.2023) по группам: средней степени тяжести (n=502), тяжелого течения (n=67) и крайне тяжелого течения (n=30), отдельно была выделена группа пациентов с летальным исходом (n=18). Проведен анализ исходов госпитализации пациентов (выписано пациентов -523, умерло – 93 пациента) и уровней цитокинов, взятых в 1 й день госпитализации. Терапия, проводимая пациентам при госпитализации – фавипиравир - 109 (47,0%), ингибиторы ИЛ-6 в комбинации с фавипиравиром - 92 (39,7%), ингибиторы ИЛ-6 - 31 (13,4%).

Для отбора пациентов в исследование были разработаны критерии включения и исключения.

Критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет с диагнозом COVID-19, подтвержденным методом полимеразной цепной реакции, в тяжелом и крайне тяжелом состоянии; наличие инфильтратов в легких по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (степень повреждения легких (> 50%).

Критерии исключения: отказ пациента от участия в исследовании на любом его этапе.

Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266. Всем испытуемым проводился общеклинический анализ крови (ОАК), включавший оценку содержания эритроцитов, уровень гемоглобина, а также общее количество лейкоцитов с лейкоцитарной формулой.

Материалом исследования служила периферическая кровь. Для обследования у пациентов производился забор венозной крови в объёме 5 мл. В последующем получение сыворотки производилось путем центрифугирования венозной крови в течение 15 минут при 1000 оборотах не позднее 30 минут от момента сбора крови. Замораживалась и хранилась при температуре - 70°С. В сыворотки крови определяли концентрации 6 молекул: (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IFNα, IFNγ. Исследование проводили методом иммуноферементного анализа в АО «Вектор-Бест» (Россия, Новосибирск) согласно инструкции фирмы-производителя. Регистрацию данных проводили на автоматическом анализаторе «Лазурит» (АО «Вектор-Бест»).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы STATISTICA 10 (StatSoftInc., США). Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.0.7 (разработчик - ООО "Статтех", Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1 – Q3). Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых.

Результаты:

В результате проведенного исследования, было обнаружено, что в группе пациентов с летальным исходом преобладали пациенты старше 65 лет (n=93) (Табл. №1). Группе пациентов с летальным исходом соответствовали большие медианные значения возраста - 75 [68;86] против 69 [57;77]. Проведенный ROC анализ выявил, что пороговое значение возраста 74 является предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19 любого пола (рис.1,2).

 

Таблица 1

Анализ исхода терапии в зависимости от возраста

Показатель

Исход

Возраст

p

Me

Q₁ – Q₃

N

Результат лечения

выписка

69

57 – 77

524

< 0,001*

смерть

75

68 – 86

93

* – различия показателей статистически значимы (p < 0,05)

 

 

 

Рис. 1. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности исхода лечения от возраста

 

 

Рис. 2. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений возраста

 

При анализе койко-дней в зависимости от результата лечения (выписанные и умершие), выявлены статистически значимые различия (p = 0,042) (95% ДИ: 0,505 – 0,628). Пороговое значение койко-дней в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 13,000. Смерть прогнозировалось при значении койко-дней ниже данной величины (Табл. 2.). В представленных результатах исхода лечения в зависимости от перевода в отделение интенсивной терапии (Табл. 3), выявлено существенные различия (p <0,001). Шансы смерти в группе госпитализированных в ОРИТ были выше в 288,353 раза, по сравнению с группой пациентов, не госпитализированных в ОРИТ (95% ДИ: 120,305 – 691,136).

 

Таблица 2

Анализ койко-дней в зависимости от результата лечения

Показатель

Исход

Койко-дней

p

Me

Q₁ – Q₃

N

Результат лечения

выписка

9,00

7,00 – 13,00

504

0,042*

смерть

9,00

6,00 – 11,00

92

* – различия показателей статистически значимы (p <0,05)

 

Таблица 3

Анализ результата лечения в зависимости от госпитализации в ОРИТ

Показатель

Исход

ОРИТ

p

Нет

Да

Результат лечения

выписка

516 (96,8)

8 (9,5)

<0,001*

смерть

17 (3,2)

76 (90,5)

* – различия показателей статистически значимы (p <0,05)

 

Результаты определения концентрации цитокинов у больных COVID-19 в острой фазе заболевания представлены в табл. 4.

В сыворотке крови больных COVID-19, находящихся в острой фазе заболевания, по сравнению с контрольной группой достоверно повышенные уровни обнаружены для 2 из 6 анализируемых цитокинов. Среди них провоспалительные цитокины: IL-6, повышенный в 1,92 раза (р <0,0001), IL-8 в 9,2 раза (р <0,0001).

Проведенный анализ уровня цитокинов показал статистически значимое отличие уровня IL-6 и IL-10 у пациентов средней степени тяжести по сравнению с тяжелыми, крайне тяжелыми и умершими пациентами (p <0.001). Уровень цитокинов IFN-γ пациентов средней степени тяжести значимо был ниже по сравнению с группой умерших пациентов (p <0,024).

Уровень IL-1 и IL-8, и IFN-α, и IFN- γ не показал статистически значимых различий, однако уровень данных цитокинов был значимо меньше по сравнению с группой контроля (p <0,005).

 

Таблица 4

Уровень цитокинов в зависимости от степени тяжести заболевания

Цитокины (pg/ml)

Контроль

(n=30)

Тяжесть течения заболевания

 

Средней тяжести

(n=502)

Тяжелое

(n=67)

Крайне-тяжелое

(n=30)

Смерть

(n=18)

р

IL-1

(0-11)

23,7

12,5-35,2

1,22

0,37736 – 2,92308

1,67

0,84906 – 3,42593

2,69

2,24537 – 2,88784

1,44

1,10577 – 3,73657

0,226

IL-6

(0-10)

2,2

1,6-3,2

16,12

4,56615 – 49,34132

42,49

 11,86772 – 119,59248

42,96

23,54699 – 84,89576

131,95

27,65678 – 259,63145

<0,001*
pсредней тяжести – Клиническая смерть = 0,002
pсредней тяжести – Крайне тяжелое = 0,010
pсредней тяжести – тяжелое <0,001

IL-8

(0-10)

33,5

26,7-41,6

90,88

44,299 – 205,236

94,03

44,898 – 214,490

109,23

74,697 – 262,645

114,88

62,974 – 313,602

0,216

IL-10

(0-10)

10,6

7,4-15,4

5,71

2,70833 – 10,00000

10,28

5,81140 – 19,84283

18,22369 11,21528 – 35,90550

16,99

11,49134 – 24,22577

<0,001*
pсредней тяжести – Клиническая смерть <0,001
pтяжелое – Крайне тяжелое = 0,023
pсредней тяжести – Крайне тяжелое <0,001
pсредней тяжести – тяжелое <0,001

IFN-α

(0-20)

72

38,3-86,9

0,00

0,00000 – 4,16667

1,09

0,00000 – 7,75172

1,19

0,00000 – 10,93750

0,00

0,00000 – 2,88577

0,100

IFN-γ

(0-20)

26,7

21,8-36,1

0,00000

0,00000 – 0,87719

0,00000 0,00000 – 2,80000

0,00000 0,00000 – 0,00000

6,00000

0,40202 – 13,61651

0,024*
pсредней тяжести – Клиническая смерть = 0,026

 

Проведенный анализ уровня исследуемых цитокинов в зависимости от исходов терапии представлен в табл. 5 и выявил значимые отличия уровней IL-6, IL-10, IFN-alfa в группе выписанных пациентов против умерших.

 

Таблица 5

Анализ уровня цитокинов в зависимости от исходов

Показатель

Исход

Me

Q₁ – Q₃

n

p

IL-1

Выписка

1,24

0,38 – 3,14

187

0,079

Смерть

1,79

1,28 – 2,81

20

IL-6

Выписка

16,98

4,68 – 54,55

523

<0,001*

Смерть

44,06

15,68 – 131,02

93

IL-8

Выписка

91,02

43,69 – 207,37

523

0,105

Смерть

98,95

59,26 – 218,42

93

IL-10

Выписка

5,79

2,75 – 10,01

523

<0,001*

Смерть

17,64

9,55 – 27,68

93

IFN-α

 

Выписка

0,00

0,00 – 4,17

523

0,035*

Смерть

1,09

0,00 – 9,72

93

IFN-γ

 

Выписка

0,00

0,00 – 0,92

187

0,304

Смерть

0,00

0,00 – 6,40

20

Смерть

5615,32

4521,37 – 6703,43

92

* – различия показателей статистически значимы (p <0,05)

                                                                                                    

Согласно полученным данным при анализе IFN-alfa в зависимости от результата лечения, нами были установлены статистически значимые различия (p=0,035).  Площадь под ROC-кривой составила 0,564 ± 0,033 с 95% ДИ: 0,499 – 0,629. Пороговое значение IFN-alfa в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 7,292. Смерть прогнозировалось при значении IFN-alfa выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 31,2% и 81,8%, соответственно. (Рис. 3,4)

 

Рисунок 3.  Анализ IFN-alfa в зависимости от результата лечения

Рисунок 4. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности результата лечения

от IFN-alfа

 

Анализ уровня IL-10 в зависимости от результата лечения, выявил статистически значимые различия (p <0,001). Площадь под ROC-кривой составила 0,827 ± 0,027 с 95% ДИ: 0,774 – 0,881. Пороговое значение IL-10 в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 8,796. Смерть прогнозировалось при значении IL-10 выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 81,7% и 70,4%, соответственно. (Рис. 5,6)

 

Рисунок 5. Анализ IL-10 в зависимости от результата лечения

 

Рисунок 6. C-кривая, характеризующая зависимость вероятности результата лечения от IL-10

 

В результате сравнения IL-6 в зависимости от результата лечения, были установлены существенные различия (p <0,001). Площадь под ROC-кривой составила 0,665 ± 0,033 с 95% ДИ: 0,601 – 0,729. Пороговое значение IL-6 в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 23,061. Смерть прогнозировалось при значении IL-6 выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 69,9% и 57,6%, соответственно. (Рис. 7)

 

Рисунок 7. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности результата лечения от IL-6.

 

             Анализ уровня следующих цитокинов в зависимости от исходов заболевания не показал статистически значимых отличий - IFN- γ (p = 0,304), IL-1бета (p = 0,079) и IL-8 (p = 0,105). (Табл. №5)

Обсуждение:

Проведенный анализ пациентов с новой коронавирусной инфекцией в острой фазе заболевания показал, что пациенты старше 68 лет преобладали в популяции пациентов с летальным исходом. Проведенный ROC анализ выявил, что пороговое значение возраста 74 является предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19 любого пола. По данным многочисленных исследований у пациентов с COVID-19, старший возраст является основным прогностическим признаком не благоприятного исхода заболевания.

Проведенный анализ койко-дней в зависимости от исхода лечения (выписанные и умершие), выявил статистически значимые различия (p = 0,042). Пороговое значение койко-дней в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 13,000. Смерть прогнозировалось при значении койко-дней ниже данной величины, что может говорить о необходимости пребывания пациента в стационаре не менее 13 койко-дней, для предупреждения осложнений и повторных госпитализаций.  

Анализ результатов лечения в зависимости от перевода в отделение интенсивной терапии, выявил существенные различия (p<0,001). Шансы смерти в группе госпитализированных в ОРИТ были выше в 288,353 раза, по сравнению с группой пациентов, не требующих перевода в ОРИТ. Данный факт подтверждает необходимость предупреждения развития ОРДС, как основную причину летального исхода у больных COVID-19.

Результаты нашего исследования свидетельствуют об увеличении уровня ряда цитокинов в сыворотке крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания по сравнению с контролем, среди которых провоспалительные цитокины IL-6, IL-8. Анализ уровня цитокинов с учетом степени тяжести заболевания выявил значимое отличие уровня IL-6, IL-10  у пациентов средней степени тяжести по сравнению с тяжелыми, крайне-тяжелыми и умершими пациентами (p<0,001). Уровень цитокинов IFN-γ пациентов средней степени тяжести значимо был ниже по сравнению с группой умерших пациентов (p <0,024).

Уровень IL-1 и IL-8, IFN-α и IFN- γ не показал значимых отличий в исследуемых группах пациентов в зависимости от тяжести состояния. Однако уровень данных цитокинов был значимо меньше по сравнению с группой контроля (p<0,005). Данный факт описан в публикациях разных исследователей, как основной фактор иммунопатогенеза COVID-19 свидетельствующий о нарушении иммунного ответа по отношению к возбудителю с недостаточным синтезом интерферонов в начальном периоде болезни, а также с последующей гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, служащей причиной гиперергического воспаления в лёгочной ткани, поражения лёгких и острого респираторного дистресс-синдрома [12, 13, 14, 16, 17, 18]. Можно предположить, что SARS-CoV-2 обладает способностью не только снижать абсолютное количество IFN I и II типов в сыворотке крови, но и вызывать снижение функционального состояния интерфероновой системы в виде резкого угнетения её биологической активности [5–8, 11, 16, 17].

Участие IL-1 в патогенезе коронавирусной инфекции имеет опосредованное значение, несмотря на наличие терапевтических агентов на основе IL-1 используемых в терапии COVID-19 [14, 18, 19]. Роль IL-8 в патогенезе COVID-19 описана в значительном количестве публикаций и подтверждает его клиническое значение в прогнозировании тяжести и неблагоприятного исхода заболевания у пациентов, госпитализированных в ОРИТ [15].

Проведенный анализ уровня исследуемых цитокинов в зависимости от результатов лечения выявил значимые отличия уровней IL-6, IL-10, IFN-alfa в группе выписанных пациентов в сравнении с пациентами с летальным исходом. Методом анализа ROC-кривых выявлено, что смерть прогнозировалось при значении IFN-alfa выше 7,292 или равном ей, для IL-10 - 8,796, IL-6 - 23,061. Анализ уровня следующих цитокинов IFN-γ, IL-1бета и IL-8 в зависимости от исходов заболевания не выявил статистически значимых отличий.

Заключение:

Иммунологическая реакция, вызванная заражением SARS-CoV-2, вовлекает преимущественно многочисленные провоспалительные цитокины. Острая фаза заболевания сопровождается значительным повышением уровня цитокинов в сыворотке крови, как провоспалительных, так и противовоспалительных. Анализ уровня цитокинов нашего исследования выявил повышение уровней IL-6, IL-10  в зависимости от исхода и от степени тяжести заболевания. Данные цитокины могут служить маркерами развития тяжелого течения COVID-19. Полученные результаты низкого уровня IFN-α и IFN- γ подтверждают необходимость проведения противовирусной терапии в комбинации с терапией, направленной на подавление цитокинового шторма.

×

作者简介

Alina Nabieva

Bashkir State Medical University

编辑信件的主要联系方式.
Email: alin4ik.nabieva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2079-1503

Department Assistant, Hematologist
俄罗斯联邦

Bulat Bakirov

Bashkir State Medical University

Email: bakirovb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3297-1608
Scopus 作者 ID: 6506849196
Researcher ID: М-6491-2018

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Head of Department hospital therapy No. 2 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Bashkir State Medical University of the Russian Ministry of Health. Russian Federation,

俄罗斯联邦, 450008, Republic of Bashkortostan, Ufa, st. Lenina, 3;

Dmitry Kudlay

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zakharochkina_e_r@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467

д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина

俄罗斯联邦, Moscow

Valentine Pavlov

Email: pavlov@bashgmu.ru

Edward Agletdinov

АО “Вектор-Бест”

Email: agletdinov@vector-best.ru
ORCID iD: 0000-0002-6256-2020

д.м.н., Заместитель генерального директора по научной работе АО “Вектор-Бест”

俄罗斯联邦, Новосибирск

参考

  1. ВРЕМЕННЫЕ МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПРОФИЛАКТИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19) Версия 18 (26.10.2023)
  2. Akter F, Araf Y, Hosen MJ. Corticosteroids for COVID-19: worth it or not? Mol Biol Rep. 2021. https:// doi. org/ 10. 1007/ s11033-021-06793-0.
  3. Busnadiego I., Fernbach S., Pohl M.O., Karakus U., Huber M., Trkola A., et al. Antiviral activity of type I, II, and III interferons counterbalances ACE2 inducibility and restricts SARS-CoV-2. mBio. 2020; 11(5): e01928-20. https://doi.org/10.1128/mBio.01928-20
  4. Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020;130(5):2620–9. doi: 10.1172/JCI137244
  5. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, Beckmann ND, Nirenberg S, Wang B, et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med (2020) 26(10):1636–43. doi: 10.1038/s41591-020-1051-9
  6. Duran-Mendez A, Aguilar-Arroyo AD, Vivanco-Gomez E, et al. Tocilizumab reduces COVID-19 mortality and pathology in a dose and timingdependent fashion: a multi-centric study. Sci Rep. 2021;11(1).
  7. Savchenko A.A., Tikhonova E., Kudryavtsev I., Kudlay D., Korsunsky I., Beleniuk V., Borisov A. TREC/KREC levels and T and B lymphocyte subpopulations in COVID-19 patients at different stages of the disease. Viruses. 2022; 14(3): 646. doi: 10.3390/v14030646
  8. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine storm. N Engl J Med. 2020;383:2255–73. doi:
  9. 1056/nejmc2036236
  10. Kudlay D., Kofiadi I., Khaitov M. Peculiarities of the T cell immune response in COVID-19. Vaccines. 2022; 10(2): 242.
  11. Huckriede J, Anderberg SB, Morales A, et al. Evolution of NETosis markers and DAMPs have prognostic value in critically ill COVID-19 patients. Sci Rep. 2021;11(1).
  12. Felgenhauer U., Schoen A., Gad H.H., Hartmann R., Schaubmar A.R., Failing K., et al. Inhibition of SARS-CoV-2 by type I and type III interferons. J. Biol. Chem. 2020; 295(41): 13958–64. https://doi. org/10.1074/jbc.AC120.013788
  13. Galani I.E., Rovina N., Lampropoulou V., Triantafyllia V., Manioudaki M., Pavlos E., et al. Untuned antiviral immunity in COVID-19 revealed by temporal type I/III interferon patterns and flu comparison. Nat. Immunol. 2021; 22(1): 32–40. https://doi.org/10.1038/ s41590-020-00840-x
  14. Jia F, Wang G, Xu J, Long J, Deng F, Jiang W. Role of tumor necrosis factor-a in the mortality of hospitalized patients with severe and critical COVID-19 pneumonia. Aging (Albany NY) (2021) 13(21):23895–912. doi: 10.18632/aging.203663
  15. Lei X., Dong X., Ma R., Wang W., Xiao X., Tian Z., et al. Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2020; 11(1): 3810. https://doi.org/10.1038/s41467-020- 17665-9
  16. Li, J., Rong, L., Cui, R., Feng, J., Jin, Y., Chen, X., et al. (2021). Dynamic Changes in Serum IL-6, IL-8, and IL-10 Predict the Outcome of ICU Patients with Severe COVID-19. Ann. Palliat. Med. 10 (4), 3706–3714. doi: 10.21037/apm-20-2134
  17. McElvaney OJ, Hobbs BD, Qiao D, McElvaney OF, Moll M, McEvoy NL, et al. A linear prognostic score based on the ratio of interleukin-6 to interleukin-10 predicts outcomes in COVID-19. EBioMedicine (2020) 61:103026. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103026
  18. Messing M, Sekhon MS, Hughes MR, Stukas S, Hoiland RL, Cooper J, et al. Prognostic peripheral blood biomarkers at ICU admission predict COVID-19 clinical outcomes. Front Immunol (2022) 13:1010216. doi: 10.3389/fimmu.2022.1010216
  19. Tay MZ, Poh CM, Renia L, et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):363–74.
  20. van de Veerdonk, F.L., Netea, M.G. Blocking IL-1 to prevent respiratory failure in COVID-19. Crit Care 24, 445 (2020). https://doi.org/10.1186/s13054-020-03166-0
  21. Vardhana SA, Wolchok JD. The many faces of the anti-COVID immune response. J Exp Med. 2020;217(6).

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载

版权所有 © Nabieva A., Bakirov B.A., Kudlay D.A., Pavlov V., Agletdinov E.F.,