New nomenclature of allergic diseases and hypersensitivity reactions

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Аллергические заболевания вызываются сложным взаимодействием генетических, эпигенетических и средовых факторов. Расширяющийся с каждым годом спектр аллергенов, в том числе промышленных, изменение климата, увеличение количества и изменение качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов, применение новых искусственно созданных материалов, а также снижение разнообразия кишечной микрофлоры приводят к неуклонному росту количества пациентов с аллергическими заболеваниями. По данным Всемирной организации здравоохранения, аллергия занимает третье место в мире после сердечно-сосудистой и онкопатологии, что свидетельствует о важности этой медико-социальной проблемы.

Ввиду широкой распространённости и высокой социальной значимости аллергических заболеваний в популяции необходима адекватная диагностика и корректная терапия пациентов с данной патологией, что невозможно без понимания патофизиологических основ протекания этих реакций.

Термин «гиперчувствительность» впервые был введён в 1951 году Ф. Геллом и И. Хинде в отношении туберкулиновой реакции [1]. В 1968 году Ф. Гелл и Р. Кумбс [2] определили гиперчувствительность как нежелательную, неприятную или повреждающую реакцию на какое-либо вещество экзогенного или эндогенного происхождения, возникающую в результате чрезмерной активации адаптивного иммунного ответа, и охарактеризовали 4 механизма реакций. Гиперчувствительность вызывает объективно воспроизводимые симптомы, инициируемые воздействием определённого раздражителя в дозе, переносимой нормальными субъектами. При ответе на эндогенные триггеры возникают аутоиммунные реакции. Согласно современным представлениям, аллергия — аномальная или чрезмерная реакция на экзогенные раздражители, которая включает в себя различные типы реакций гиперчувствительности (РГ) с участием антител, иммунных клеток, тканевых и/или метаболических механизмов и приводит к развитию респираторных, кожных, глазных, гастроинтестинальных и других симптомов, включая анафилаксию [1]. В качестве экзогенных триггеров РГ выступают пищевые, лекарственные, бытовые, эпидермальные аллергены, аэроаллергены.

Современная концепция гиперчувствительности и новая номенклатура аллергических заболеваний предложены Европейской академией аллергологов и клинических иммунологов (EAACI) в 2023 году [1]. В позиционном документе сделана попытка систематизировать предыдущие классификации и обобщить вновь полученные данные об этиологии и механизмах развития РГ в сопоставлении с различными вариантами иммунного ответа, опираясь на понятие фенотипов и эндотипов заболевания. В новой классификации подчёркнуто участие в реакциях факторов врождённого иммунитета, а количество возможных механизмов повреждения ткани в ответ на какой-либо внешний триггер расширено до 9 (7 типов с 3 подтипами). Аллергические реакции включают связанные с антителообразованием (I–III), клеточно-опосредованные (IVa-c) и концепцию Пихлера, тканезависимые, обусловленные дефектами эпителиального барьера и метаболически индуцированной иммунной дисрегуляцией (V–VI), а также прямую иммуновоспалительную реакцию на химические вещества (VII) [1].

Создание обновлённой концепции гиперчувствительности было связано с рядом причин. С развитием в конце XX века знаний о врождённом иммунитете взгляд учёных на механизмы инициирования и развития РГ претерпел значительные изменения, что объясняется несколькими моментами. Во-первых, РГ стали рассматривать не только как вторичный иммунный ответ с помощью эффекторных механизмов предварительно сенсибилизированного организма (который осуществляется, как правило, клетками адаптивного иммунитета), но также был охарактеризован этап возникновения сенсибилизации. Во-вторых, при этом на начальном этапе было доказано обязательное участие клеток врождённого иммунитета (дендритные клетки, моноциты, макрофаги и др.) в представлении антигена, результатом которого будет достижение толерантности либо развитие иммунного ответа при возникновении сенсибилизации. В-третьих, были охарактеризованы некоторые рецепторы эффекторных клеток врождённого иммунитета (тучные клетки, базофилы), через которые осуществляется сигналинг для их активации без участия лимфоцитов адаптивного иммунитета и иммуноглобулинов различных классов с целью развития РГ на ряд лекарственных препаратов.

Проблемы диагностики для профилактики и лечения РГ обусловлены тем, что, с одной стороны, схожие клинические проявления могут иметь в основе различные патогенетические механизмы, а с другой стороны, клинические симптомы, ответ на терапию и исход заболевания значительно зависят от особенностей состояния пациента. Наличие острых и хронических соматических и психических заболеваний человека, необходимая в связи с этим терапия, генотипическое и фенотипическое разнообразие в популяции, особенности образа жизни людей, включая питание, физическую активность, наличие вредных привычек, существование кофакторов аллергии — всё это вносит вклад в возникновение, интенсивность и длительность индивидуальной клинической симптоматики и должно приниматься во внимание при назначении специфической терапии.

В свете новых представлений для стратификации пациентов с различной аллергопатологией были идентифицированы фенотипы и эндотипы аллергических заболеваний для постепенного перехода от описания клинической картины, ориентированной на симптомы, к выявлению биомаркеров и сложных патогенетических и метаболических путей. Фенотипы и эндотипы заболеваний на основании определения различных патофизиологических механизмов к настоящему моменту описаны для астмы, аллергического ринита, хронического риносинусита, инсектной [1], лекарственной и пищевой аллергии [3].

ФЕНОТИПЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Фенотипы патологических состояний описывают на основе времени проявления симптомов заболевания [с немедленным (1–6 ч) или замедленным (более 6 ч) началом], тяжести заболевания (лёгкое, среднее, тяжёлое, тяжёлое комбинированное заболевание), его продолжительности (острое или хроническое, интермиттирующее или персистирующее), временного характера (сезонное или круглогодичное), контроля заболевания (контролируемое или неконтролируемое), выявления триггера (аллерген, инфекционный агент, лекарственное средство и т.д.), ответа на специфическое лечение (например, чувствительность к стероидам или отсутствие ответа на них). В основу фенотипа заболевания также может быть положено уточнение локализации повреждения (например, реакции с изолированным поражением одного или системным поражением нескольких органов). Дополнительные фенотипы могут быть основаны на общих сопутствующих заболеваниях.

ЭНДОТИПЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Эндотипы выделяют на основании патофизиологических механизмов повреждения тканей. В табл. 1 представлены 7 типов аллергических реакций согласно обновлённой классификации EAACI, выделенных на основании механизмов их протекания с указанием основных клеточных, гуморальных факторов и примеров заболеваний, идущих по этому типу РГ.

Таблица 1. Типы аллергических реакций (по [1] с изменениями)

Table 1. Types of allergic reactions (according to [1], as amended)

Тип I

Тип I — немедленные реакции с участием В-лимфоцитов и плазмоцитов, синтезирующих аллерген-специфический IgE, Т-лимфоцитов 2-го типа (связанных также с реакциями IVb), тучных клеток, базофилов (рис. 1). IgE-зависимые реакции типа I возникают у пациентов с аллергическим ринитом и риноконъюнктивитом, астмой, атопическим дерматитом, острой крапивницей / ангионевротическим отёком, пищевой, лекарственной, инсектной аллергией (см. табл. 1).

Рис. 1. Схема развития реакций гиперчувствительности по типу I. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/f41k647

Fig. 1. Scheme of development of type I hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/f41k647

Фаза сенсибилизации наступает после первого контакта с аллергеном. При его поступлении через барьерные ткани происходит активация врождённых лимфоидных клеток под воздействием аларминов, которые синтезируются эпителиальными клетками (TSLP, IL-25, IL-33). Врождённые лимфоидные клетки 2-го типа ILC2 начинают продуцировать IL-5 и IL-13, которые активируют антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки, В-лимфоциты, макрофаги). Перемещаясь в регионарные лимфатические узлы, дендритные клетки процессируют и представляют на поверхностной мембране пептиды аллергена, связанные с главным комплексом гистосовместимости II класса (MHC класса II), наивным Т-хелперам, направляя их дифференцировку по пути Т-хелперов 2-го типа (Тх2). Параллельно происходит дифференцировка наивных Т-клеток в Т-цитотоксические клетки 2-го типа (Tc2). Тх2 и фолликулярные Т-хелперы в зародышевых центрах лимфатических узлов посредством цитокинов (IL-4, IL-21) и костимулирующих сигналов (CD40L) помогают В-лимфоцитам переключиться с синтеза IgM или IgG1 на IgE. IgE является липофильным иммуноглобулином, достаточно быстро он связывается со своим высокоаффинным рецептором FcεRI, который с высокой плотностью экспрессируется на тучных клетках и базофилах. Фаза сенсибилизации заканчивается накоплением в тканях и периферической крови сенсибилизированных, т.е. экспрессирующих на мембране комплекс IgE–FcεRI, тучных клеток и базофилов. Цитокины, продуцируемые ILC2, могут дополнительно способствовать местному ремоделированию тканей, усиливая хроническое воспаление и повреждение тканей в случаях постоянного воздействия аллергена.

У многих сенсибилизированных лиц клинические признаки не проявляются. Ключевым фактором в развитии аллергического воспаления выступает нарушение регуляции — одной из основополагающих функций иммунной системы. Выявление в последние годы регуляторных клеток среди всех популяций лимфоцитов (Т-, В-, NK-клетки, ILC) подтверждает сложный и многообразный характер иммунных взаимодействий при различной, в том числе аллергической, патологии.

Среди всех популяций регуляторных клеток наиболее изучены Т-регуляторные клетки. Показано, что они ингибируют иммунный ответ 2-го типа, характерный для аллергических заболеваний [4]. Они негативно влияют на Т-лимфоциты 2-го типа, врождённые лимфоидные клетки 2-го типа, плазмоциты, синтезирующие IgE, при этом индуцируя толерогенные дендритные клетки, регуляторные В-клетки и плазмоциты, синтезирующие IgG4.

Среди Т-лимфоцитов описаны как минимум 7 подмножеств регуляторных клеток [4, 5] — естественные (nTreg), индуцибельные (iTreg), индуцибельные костимулирующие (ICOS+Tregs), Tr1, CD8+Treg, продуцирующие IL-17 Treg и фолликулярные регуляторные Т-хелперы. Предполагают, что отдельные популяции могут участвовать в сдерживании аллергического воспаления. Нарушенное соотношение фолликулярных эффекторных T-хелперов и фолликулярных регуляторных Т-хелперов, вызванное избыточной активацией первых и дефицитом вторых, может представлять собой общий признак аллергических заболеваний [5].

После фазы сенсибилизации при повторном поступлении аллергена запускается эффекторная фаза. В результате взаимодействия аллергена с комплексом IgE–FcεRI через специфический IgE происходит перекрёстная сшивка нескольких рецепторов, что запускает каскад активации в эффекторных клетках. Активированные тучные клетки и базофилы высвобождают цитокины, лейкотриены, триптазу, гистамин и другие медиаторы воспаления, вызывающие симптомы аллергии — расширение сосудов, сокращение мышц бронхов, стимуляцию чувствительных нервов и усиление секреции слизи. IL-9 и IL-13, синтезируемые ILC2, дополнительно активируют тучные клетки в тканях и способствуют их дегрануляции. Кроме того, тучные клетки могут активироваться другими стимулами, не связанными с IgE, что подробно будет описано в разделе, посвящённом типу VII РГ. IL-5, продуцируемый ILC2 и Тх2, способствует притоку в ткани эозинофилов. Эозинофилы играют значительную роль в персистенции воспаления, задействуя механизмы, связанные с гиперчувствительностью типа IVb. Таким образом, взаимодействие процессов, связанных с типами I и IVb, особенно важно для хронической фазы РГ.

Классическими аллергенами, инициирующими гиперчувствительность типа I, являются пыльца (деревьев, трав и сорняков), клещи домашней пыли, тараканы, споры плесневых грибов, эпителий, перхоть, слюна и моча животных (например, кошек, собак, хомяков, морских свинок, лошадей), яды насекомых (например, пчелы, осы, муравья), пищевые продукты (например, молоко, яйца, рыба, моллюски, соя, пшеница и другие злаки, фрукты, овощи, арахис, орехи), латекс, лекарства (например, пенициллин и другие бета-лактамные антибиотики, инсулин, моноклональные антитела), сыворотки и вакцины.

Полные аллергены непосредственно распознаются дендритной клеткой. Многие лекарственные препараты в связи с небольшими размерами являются гаптенами и вызывают иммунный ответ только после ковалентного соединения со свободными белками плазмы (особенно модифицированными в результате воспалительной реакции в организме) или мембрано-ассоциированными белками с образованием нового антигена (аллергена). Они проходят процессинг, презентируются антигенпредставляющими клетками вместе с нерестриктированными молекулами MHC Т- и В-лимфоцитам для запуска иммунного ответа.

Единственным патогенетически обоснованным методом лечения большинства IgE-зависимых аллергических заболеваний является аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ). Она должна проводиться в течение ряда лет, обеспечивая поступление в организм высоких концентраций аллергенов. Аналогично АСИТ существует практика достижения толерантности к лекарствам с помощью процедуры десенсибилизации, которая способна вызвать временное гипоактивное состояние путём введения необходимого препарата от субоптимальных концентраций до требуемой дозировки. В случае эффективности терапии достигается длительный положительный эффект. Десенсибилизирующая иммунотерапия может переключить иммунный ответ Т2, который благоприятствует синтезу IgE, на ответ Т1 или Treg, которые поддерживают синтез других иммуноглобулинов, таких как IgA и IgG4 [6]. Иммунный ответ Т1 или Treg связан с переключением классов иммуноглобулинов, опосредуемым различными цитокинами, такими как IFN-γ, IL-10 и TGF-β. IgA и IgG4 могут конкурировать с IgE за связывание аллергена, не вызывая активации тучных клеток или базофилов. IgA в секрете слизистых оболочек может нейтрализовать биологическую активность аллергенов, связываясь с ними, не допуская развития иммунного ответа [7].

Тип II

Тип II — клеточная цитотоксичность. Среди аллергических РГ такой механизм характерен для реакций, вызванных лекарственными средствами, которые считаются причиной аллергических цитопений (см. табл. 1). Лекарственный препарат взаимодействует с белками поверхностной мембраны эритроцитов, тромбоцитов или, реже, других клеток, затем к этому комплексу присоединяются иммуноглобулины классов IgG и/или IgM (рис. 2). Механизмы сенсибилизации, приводящие к синтезу специфических иммуноглобулинов, неясны и могут быть связаны с молекулярной мимикрией. В реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности задействованы макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки, эозинофилы, экспрессирующие рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов FcγR.

Рис. 2. Схема развития реакций гиперчувствительности по типу II. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/k54w444

Fig. 2. Scheme of development of type II hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/k54w444

В результате рецепторного взаимодействия происходит фагоцитоз или цитолиз клетки-мишени по нескольким механизмам (апоптоз, некроптоз, пироптоз) с участием перфоринов и гранзимов NK-клеток, литических ферментов, активных форм кислорода, главного щелочного белка эозинофилов. Эти молекулы синтезируются нейтрофилами, макрофагами, эозинофилами. Базофилы и тучные клетки также участвуют в развитии аллергического воспаления, дегранулируя в результате активации через рецепторы к компонентам комплемента С3а и С5а с высвобождением ряда медиаторов (лейкотриены, простагландины и др.). Помимо участия эффекторных клеток в разрушении опсонизированных антителами клеток-мишеней, возможна активация факторов системы комплемента по классическому пути со сборкой в дальнейшем мембраноатакующего комплекса и лизиса клеток-мишеней осмотическим шоком.

Тип III

Тип III — иммунокомплексное воспаление. Имеет много общих черт с типом II РГ и отличается главным образом тем, что аллерген является растворимым и его комплекс с иммуноглобулинами IgG или IgM не фиксирован на клетках-мишенях, а перемещается свободно с током крови. Аналогично реакциям типа II не совсем понятны механизмы формирования сенсибилизации, приводящие к синтезу специфических иммуноглобулинов. Помимо некоторых аутоиммунных заболеваний (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит) по этому механизму развиваются гиперчувствительный пневмонит (ранее называемый экзогенным аллергическим альвеолитом), лекарственно-индуцированный васкулит, сывороточная болезнь, реакция Артюса (см. табл. 1). Увеличение количества иммунных комплексов может происходить в результате снижения клиренса при несостоятельности функции моноцитарно-макрофагальной системы или увеличения их продукции, например, при хронических инфекциях, аутоиммунных или неопластических процессах. Иммунные комплексы с током крови перемещаются по сосудам и осаждаются на эндотелии в мелких капиллярах различных тканей — в синовиальной оболочке суставов, клубочках почек, альвеолах лёгких, где ток крови замедлен (рис. 3). Это приводит к увеличению проницаемости сосудов с привлечением воспалительных клеток врождённого иммунитета, а также воспалению и повреждению тканей в результате активации системы комплемента (как в сосудах, так и в тканях).

Рис. 3. Схема развития реакций гиперчувствительности по типу III. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/p26h685

Fig. 3. Scheme of development of type III hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/p26h685

Клеточные механизмы цитотоксичности включают участие нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, NK-клеток, взаимодействующих с комплексом антиген–антитело через FcγR. Следует отметить роль базофилов и тучных клеток, которые активируются через рецепторы к компонентам комплемента, например к анафилатоксину С5а, и при дегрануляции высвобождают провоспалительные медиаторы. Дополнительный вклад в воспалительную реакцию вносят активированные тромбоциты. Гуморальными повреждающими факторами являются активные формы кислорода, литические ферменты, факторы системы комплемента, образующие мембраноатакующий комплекс. Каскад событий может в конечном итоге привести к местному фибриноидному некрозу с ишемией, тромбозу и васкулиту.

Тип IV

Тип IV — гиперчувствительность замедленного типа. Опосредуется главным образом участием сенсибилизированных аллергеном Т-лимфоцитов памяти и характеризуется более длительным временем от воздействия аллергена до развития клинической симптоматики. Возможно, что определённое участие в инициировании замедленных реакций может иметь молекулярная мимикрия между антигенами инфекционных агентов и аллергенами, особенно при лекарственных РГ.

На основании участия в РГ Т-лимфоцитов различных субпопуляций (Т1, Т2, Т17) реакции типа IV разделили на 3 подтипа — IVа, IVb, IVс. Отдельно предложена p-i-концепция, представленная Пихлером для объяснения относительно быстрых, но опосредованных Т-лимфоцитами реакций на лекарственные средства.

Тип IVа — иммунный ответ Т1

В РГ принимают участие Тх1, ILC1, Тс1, NK-клетки, макрофаги. По этому механизму развиваются аллергический контактный дерматит, гиперчувствительный пневмонит, целиакия. Реакции типа IVa также могут быть существенными для некоторых эндотипов астмы, аллергических ринита, риноконъюнктивита и дерматита, хронического риносинусита, некоторых видов лекарственной аллергии (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема) (см. табл. 1).

После взаимодействия с аллергеном или комплексом гаптен–модифицированный собственный белок антигенпредставляющая клетка мигрирует в лимфоузел, презентирует антиген наивным Т-лимфоцитам, стимулируя дифференцировку клеток Т1 (рис. 4). Непосредственно в органе-мишени Тх1 активируются цитокинами IL-12, IL-23 и IFN-γ и, в свою очередь, усиливают активацию Тс1. Например, целиакия, развивающаяся при употреблении пшеницы и других злаков у людей с генетической предрасположенностью, опосредуется глиадин-специфичными клетками T1, вызывающими воспаление кишечника в результате стимуляции плазмоцитов к синтезу иммуноглобулинов классов А и G. Синтез аутоантител широкого спектра — к тканевой трансглутаминазе, дезаминированным пептидам глиадина, эндомизию — приводит к повреждению ворсинок кишечника, что позволяет рассматривать целиакию как смешанное аутоиммунно-аллергическое заболевание.

Рис. 4. Схема развития реакций гиперчувствительности по типу IVа. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/h27c520

Fig. 4. Scheme of development of type IVа hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/h27c520

Длительно живущие Т-лимфоциты памяти, синтезируя IFN-γ и TNF, способствуют образованию гранулём, фиброзу тканей, синтезу IgG1 и IgG3 плазмоцитами и активации Tс1 и NK-лимфоцитов. Эти популяции клеток участвуют в повреждении тканей несколькими механизмами, включая апоптоз клеток по перфорин-гранзимовому пути и др. Например, при бронхиальной астме основным способом апоптоза эпителия бронхов является путь TNF–TNFR [8]. Дополнительному усилению иммунного ответа на аллерген может способствовать вирусная инфекция, поддерживающая тип ответа Т1. Было показано [1], что Тс1, которые играют решающую роль в противовирусной иммунной защите, также могут запускать хроническое аллергическое воспаление и ремоделирование тканей. Риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа, вирус парагриппа или коронавирусы активируют клетки Tc1, которые продуцируют IFN-γ, перфорин и гранзим В, что приводит к повреждению тканей, а также может вызывать гиперреактивность дыхательных путей. Выявлена пластичность Т-цитотоксических лимфоцитов: в присутствии IL-4 эти клетки могут менять профиль экспрессии генов, переходить из Тс1 в Тс2 с переключением синтеза IFN-γ на продукцию IL-4 и IL-13, что было показано у пациентов с бронхиальной астмой [9]. Существует мнение, что CD8⁺ Т-резидентные клетки памяти ответственны за развитие обострений при экземе, аллергическом контактном дерматите и РГ на лекарства [10]. В исследовании [11] было показано, что увеличение в периферической крови Т-лимфоцитов иммунного ответа 2-го типа с фенотипом CD45RA-CD3+CD294+CD2+CD5+CD7+CD27+CD28+CCR7-, который соответствует Т-клеткам эффекторной памяти, способствует развитию, поддержанию и обострению аллергического воспаления с участием различных, в том числе и клеточных, механизмов. Усиление иммунного ответа поддерживается клетками врождённого иммунитета — ILC1 и активированными макрофагами М1. Они высвобождают различные медиаторы воспаления, такие как активные формы кислорода, протеазы и провоспалительные цитокины, способствуя повреждению тканей в месте воздействия антигена, что приводит к клиническим проявлениям гиперчувствительности типа IVa.

Тип IVb — иммунный ответ Т2

Основными клетками-эффекторами при этом типе гиперчувствительности являются эозинофилы, которые способствуют длительно персистирующему хроническому воспалению. В инициировании и поддержании воспалительной реакции также принимают участие Тх2, ILC2, Тс2, NKТ-клетки, субпопуляция макрофагов, В-лимфоциты, тучные клетки, базофилы, дендритные клетки.

Тип IVb лежит в основе хронического аллергического воспаления при Т2-эндотипе бронхиальной астмы, аллергическом рините и риноконъюнктивите, хроническом риносинусите, атопическом дерматите, пищевой аллергии (как опосредованной IgE, так и не-IgE-зависимой), эозинофильном эзофагите, а также лекарственной аллергии, а именно DRESS-синдроме — тяжёлой лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (см. табл. 1).

Многие этапы развития гиперчувствительности типа IVb (рис. 5) имеют сходство с таковыми при реакциях типа I. Фаза сенсибилизации также включает активацию аларминами, синтезируемыми эпителием, врождённых лимфоидных клеток ILC2, продуцирующих цитокины иммунного ответа 2-го типа. Они усиливают активацию и направляют дифференцировку антигенпрезентирующих клеток, которые активируют Т-клетки памяти. Параллельно также происходит представление аллергена наивным Т-лимфоцитам, индуцируя их дифференцировку в сторону Тх2 и Тс2, которые поддерживают воспаление, синтезируя провоспалительные цитокины. Гуморальными факторами гиперчувствительности типа IVb, как и при типе I, являются IL-4, IL-9, IL-13. IL-4, продуцируемый тучными клетками, базофилами, Тх2, способствует переключению В-лимфоцитов на продукцию IgE. IL-9, синтезируемый Тх9 лимфоцитами, усиливает опосредованный IL-4 синтез IgE и выступает важным фактором дифференцировки тучных клеток, эозинофилов и базофилов в костном мозге. IL-4 и IL-13, продуцируемые NK- и NKT-клетками 2-го типа, отвечают за ремоделирование тканей и вносят вклад в разрушение плотных контактов между эпителиальными клетками, тем самым облегчая проникновение аллергенов через барьер.

Рис. 5. Схема развития реакций гиперчувствительности по типу IVb. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/h78w195

Fig. 5. Scheme of development of type IVb hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/h78w195

Более выраженное участие в поддержании гиперчувствительности типа IVb показано для IL-5 и IL-31. IL-5, продуцируемый тучными клетками и Tх2, является главным цитокином, регулирующим функции эозинофильных гранулоцитов. Содержимое их гранул — главный щелочной и катионный белки, нейротоксин, пероксидаза эозинофилов — при выходе в окружающие ткани обеспечивает их значительное повреждение. Показано [12], что активированные эозинофилы аналогично нейтрофилам формируют внеклеточные ловушки, которые также вызывают повреждение клеток из-за содержания в них эозинофильного токсина. IL-31, синтезируемый преимущественно клетками Tх2, взаимодействует со своими рецепторами на сенсорных нейронах, которые высвобождают медиатор боли CGRP и фактор роста нервов NGF, вызывая нейрогенное воспаление и зуд [13].

Таким образом, выраженное эозинофильное воспаление, сопровождаемое активацией других популяций клеток врождённого и адаптивного иммунитета, приводит к клиническим проявлениям гиперчувствительности типа IVb.

Тип IVс — иммунный ответ Т17

В качестве отдельного подтипа реакций типа IV выделено нейтрофильное воспаление, которое часто сопровождает реакции типа IVa. Основными клетками-участниками при типе IVс являются Тх17, ILC3, Тс17, а эффекторами — нейтрофильные гранулоциты. По этому механизму развиваются нейтрофильная астма, атопический дерматит, хронический полипозный риносинусит, лекарственная аллергия, а именно острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP) (см. табл. 1). Инфильтрация тканей нейтрофилами служит признаком гиперчувствительности типа IVc.

После взаимодействия с антигеном антигенпредставляющая клетка активирует Т-лимфоциты памяти, в лимфатических узлах презентирует пептид наивным Т-лимфоцитам, которые под воздействием цитокинов IL-6, IL-21, IL-23 и TGF-β активируются и дифференцируются в Тх17 (рис. 6), основной функцией которых является противогрибковая и отчасти антибактериальная защита.

Рис. 6. Схема развития реакций гиперчувствительности по типу IVc. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/i12q282

Fig. 6. Scheme of development of type IVc hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/i12q282

Эта популяция клеток, синтезируя цитокины IL-17А, IL-17F, IL-22, активирует врождённые лимфоидные клетки 3-го типа ILC3, которые поддерживают и усиливают различными хемокинами и цитокинами, включая IL-8, нейтрофильное воспаление. Повреждение тканей обусловливается активными формами кислорода и ферментами, высвобождаемыми из гранул нейтрофилов. Показано [14], что активированные нейтрофилы формируют внеклеточные ловушки, что усиливает воспаление. Нетоз является важной частью антибактериальной и противогрибковой защиты, поскольку ловушки, в состав которых входит внеклеточная ДНК, улавливают и уничтожают различные патогены. Дополнительно Т-лимфоциты 17 и ILC3 активируют Т-лимфоциты 2-го типа, продуцирующие провоспалительные цитокины, что усиливает воспаление.

Эндотип атопического дерматита с нормальными уровнями IgE в сыворотке крови имеет более разнообразный иммунный профиль, включающий клетки Tх1, Tх17 и Tх22. У этих пациентов при выраженном нейтрофильном воспалении наблюдается более тяжёлое нарушение кожного барьера, они более восприимчивы и к контактному дерматиту [1].

Фармаколого-иммунная концепция (p-i)

В р-i-концепции Пихлера [15] было предложено, что в некоторых случаях лекарства не будут проявлять себя как гаптены, ковалентно связанные с белками организма, что было постулировано в классификации Ф. Гелла и Р. Кумбса. Вещества могут нековалентно, а значит, обратимо с помощью слабых водородных, электростатических связей, Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий соединяться с иммунными рецепторами — рестриктированными молекулами MHC и/или Т-клеточными рецепторами (TCR) без образования нового антигена (аллергена). Эффекторная фаза наступает очень быстро, потому что нет процессинга и презентации антигена для запуска иммунного ответа, а происходит прямая активация Т-клеток, секреция цитокинов, усиление пролиферации. Последствия зависят от локализации сайта связывания на молекуле-мишени, от силы связи, от предсуществующей активации Т-лимфоцитов (чем выше активация клеток, тем ниже порог, требуемый для запуска РГ), что укладывается в гетерогенность иммунного ответа с точки зрения персонифицированного подхода в медицине.

Примером p-i-взаимодействия лекарственного препарата и Т-клеточного рецептора является реакция на сульфаметоксазол, вызывающая специфический Т-клеточный ответ, который приводит к различным путям активации Т-клеток [16].

Некоторые из фармаколого-иммунных взаимодействий происходят только у носителей определённых аллелей генов главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) и могут привести к клинически тяжёлым реакциям. Показаны возможности взаимодействия противовирусного препарата абакавир с F-карманом HLA В*57:01 [17], который встречается у 5% европейского населения, карбамазепина — с НLA B*15:02 у азиатских народов с развитием синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза [18], а также аллопуринола — с HLA B*5801 [19] с разнообразной клинической симптоматикой.

Тип V

Выделение отдельного типа V РГ, связанного с дисфункцией барьерных тканей, обусловлено их важной ролью во взаимодействии организма и окружающей среды и основано на теории эпителиального барьера. В основу теории положена оценка негативного влияния урбанизации, индустриализации и западного образа жизни на кожу, дыхательные пути и слизистую оболочку кишечника, в результате чего проявляются различные иммунопатологические состояния [20]. При некоторых эндотипах астмы, аллергических ринита и риноконъюнктивита, при хроническом риносинусите, атопическом дерматите, FPIES, эозинофильном эзофагите, целиакии (см. табл. 1) нарушение барьерных тканей может быть ведущим фактором патогенеза, запускающим выраженное локальное иммунное воспаление. Следует подчеркнуть, что в некоторых случаях воспалительный процесс, по-видимому, отражает изменение барьерной функции кожи или слизистой оболочки, а не первичную иммунную дисрегуляцию [20]. Инициаторами РГ при этом типе являются эпителиальные и гладкомышечные клетки, затем подключаются различные популяции клеток иммунной системы (рис. 7).

Рис. 7. Схема развития реакций гиперчувствительности по типу V. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/o09p966

Fig. 7. Scheme of development of type V hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/o09p966

Повреждение эпителиальных клеток различными аллергенами, консервантами, детергентами, озоном, частицами табачного дыма, микропластика, дизельного топлива, другими поллютантами приводит к колонизации повреждённых органов условно-патогенными микроорганизмами, транслокации патогенов в субэпителиальные слои и вызывает воспалительную реакцию, известную как «эпителиит». Недавно на мышиных моделях было показано [21], что достаточно исключительно воздействия детергентов, чтобы спровоцировать активацию эпителиальных клеток, нарушение герметичности барьера, что потом приведёт к развитию эозинофильного эзофагита. Хроническое воспаление в периэпителиальной области приводит к дефектному заживлению эпителиального барьера. Параллельно угнетается собственный микробиом, в том числе снижается разнообразие полезных микроорганизмов с формированием дисбактериоза. Результатом повреждения эпителия является высвобождение аларминов — IL-33, IL-25, TSLP, которые в свою очередь запускают воспаление с участием различных субпопуляций лимфоцитов и других клеток иммунной системы: Т-лимфоцитов — Т1 (Тх и Тс), Т2 (Тх и Тс), Т17 (Тх и Тс), ILC, В-лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов, базофилов и тучных клеток. Иммунный ответ направлен против аллергенов, поллютантов, микроорганизмов и при недостаточности регуляторных механизмов воспаление может быть избыточным, приводя к дополнительному повреждению окружающих тканей. Вносят вклад и генетические особенности организма — мутации в генах (например, в гене филаггрина при атопическом дерматите и бронхиальной астме) или эпигенетические изменения.

Тип VI

Тип VI — метаболически индуцированная иммунная дисрегуляция (рис. 8). Её механизмы, как предполагается, лежат в основе развития астмы у пациентов с ожирением. При этом фенотипе астмы описано более тяжёлое течение, резистентность к кортикостероидам и более высокая частота госпитализаций [22]. У астматиков с ожирением проявляются иммунные и воспалительные особенности, связанные как с астмой, так и с ожирением. Метаболическая иммунная дисрегуляция наблюдается при РГ и в результате некорректного метаболизма гистамина (см. табл. 1). При ряде метаболических нарушений повышается риск неадекватных и неконтролируемых иммунных реакций, повреждающих организм.

Рис. 8. Схема развития реакций гиперчувствительности по типу VI.

Fig. 8. Scheme of development of type VI hypersensitivity reactions.

В последние годы становится очевидным, что метаболическое здоровье и корректное функционирование иммунной системы тесно взаимосвязаны. Это продемонстрировано в том числе и на примере тяжело протекавшей инфекции SARS-CoV-2 у пациентов с ожирением и сахарным диабетом. Влияние высококалорийной диеты, а также метаболитов, трансформируемых из пищевых продуктов и синтезируемых микробиомом, на регуляцию и эффекторную фазу иммунного ответа очень значительно. Высказывается мнение, что недостаток регуляторных факторов в результате диеты высокого риска и связанного с этим изменения состава микробиома приводит к неадекватной иммунной реактивности [23].

В последние годы растёт количество публикаций о влиянии пищевых пристрастий, в том числе во время беременности, на риск развития аллергических заболеваний. Показано [24], что дети матерей, которые употребляли меньше фруктов, овощей и йогурта во время беременности, имели такой же риск развития аллергии, как и дети с мутацией гена филаггрина, демонстрируя, что и генетические особенности, и профиль диеты важны для формирования иммунного ответа. Известно, что несбалансированное питание способствует возникновению ожирения. Оно, в свою очередь, связано с провоспалительным фенотипом — повышенными уровнями циркулирующих в сыворотке белков острой фазы, активных форм кислорода, хемокинов, провоспалительных цитокинов и факторов, синтезируемых адипоцитами и усиливающих воспаление (например, лептина). Лептин в настоящий момент рассматривается в качестве ключевого фактора риска развития аллергической астмы у пациентов с ожирением за счёт индукции белка XBP1 (сплайсированная форма X-box-связывающего белка 1) в результате стресс-индуцированного митохондриального ответа на развёрнутый белок (UPR — unfolded protein response) [25]. Система UPR способствует выживанию проаллергических лимфоцитов и синтезу ими цитокинов.

Растёт понимание влияния нормальной микрофлоры на иммунную систему. Многие активные факторы, например короткоцепочечные жирные кислоты, триптофан, гистамин и др., синтезируются бактериями в кишечнике в процессе жизнедеятельности и метаболизма пищевых ингредиентов (растворимой клетчатки, полифенольных соединений и др.), что связывает диету и образ жизни с развитием или предотвращением иммуноопосредованных нарушений с помощью микробных механизмов. Масляная, уксусная, пропионовая кислоты являются мощными противоспалительными иммуномодуляторами, которые способствуют секреции IL-10 дендритными клетками, положительно влияют на количество и эффективность T-регуляторных лимфоцитов, снижают активность эффекторных Т-клеток и ILC2, улучшают эпителиальный барьер и ингибируют тучные клетки [13]. Нарушение метаболизма триптофана микробного происхождения было описано в подгруппах пациентов с астмой и пищевой аллергией [26]. Непереносимость гистамина и связанные с ней РГ возникают в результате нарушения баланса между поступлением гистамина (эндогенного и полученного извне) и способностью к его деградации ферментами диаминоксидазой или гистамин-N-метилтрансферазой, возможно, вследствие генетически обусловленного или приобретённого нарушения их ферментативных функций.

Тип VIII

Тип VII — прямая клеточная воспалительная реакция на химические вещества. Реакции типа VII возникают у пациентов с аллергическим ринитом, астмой, атопическим дерматитом, острой крапивницей / ангионевротическим отёком. Эти же механизмы лежат в основе идиосинкразических реакций на лекарства, в том числе при аспиринзависимых респираторных заболеваниях (см. табл. 1). При этом типе РГ показано влияние химических веществ напрямую на эффекторные клетки и сигнальные каскады без первичной сенсибилизации и очень быстро.

Описаны различные фенотипы реакций у пациентов с кожными, респираторными аллергическими симптомами и у здоровых лиц на фоне приёма нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). НПВС блокируют циклооксигеназную активность, увеличивают синтез лейкотриенов, что клинически манифестирует бронхоспазмом, астмой, крапивницей [27]. Препараты, вызывающие ингибирование ангиотензинпревращающего фермента, вмешиваются в брадикининовый каскад, вызывают ангиоотёки [15].

Установлено, что средства, приводящие к выраженному синтезу анафилотоксинов С3а и С5а, через свои рецепторы вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов, например, это показано для таксанов наряду с IgE-опосредованными реакциями [28].

В экспериментальных исследованиях доказано, что опиаты, в частности кодеин, вызывают дегрануляцию и продукцию хемокинов тучными клетками через активацию протеинкиназы А и фосфоинозитол-3-киназы [29].

Многие лекарства с катионными группами, содержащие мотивы THIQ, такие как нейропептиды, β-дефенсин-3, антагонист В2-рецептора брадикинина икатибант, а также хинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин), нейромышечные блокаторы через рецептор MRGPRX2 (Mas-related G-protein-coupled receptor X2) стимулируют высвобождение гистамина из активированных тучных клеток и базофилов, вызывая крапивницу и анафилаксию [30].

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НОВОЙ НОМЕНКЛАТУРЫ РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Согласно обновлённой номенклатуре РГ, сущность понятия аллергии претерпела значительные изменения. Теперь в качестве иммунонеопосредованных реакций непереносимости могут рассматриваться, вероятнее всего, только ферментопатии (например, лактазная недостаточность). Все остальные реакции с участием клеточных и гуморальных факторов врождённого и адаптивного иммунитета считаются иммуноопосредованными, что весьма логично.

Постулировано, что, наравне с адаптивным, и врождённый иммунный ответ принимает активное участие в инициации и эффекторной фазе РГ. Впервые чётко очерчена роль регуляторных и эффекторных субпопуляций Т-клеток при различных РГ. Отмечена ведущая роль дисфункции эпителиального барьера при многих аллергических заболеваниях, а также влияние вирусной инфекции на их течение. Определено значение метаболической дисрегуляции и её воздействие на иммунный ответ. Обособление РГ типа VII в структуре аллергических заболеваний ещё раз подчеркнуло, что термин «псевдоаллергия» не соответствует современному пониманию механизмов гиперчувствительности. Вместо него следует говорить о прямых воздействиях химических веществ на эффекторные клетки иммунной системы и сигнальные каскады рецепторным путём.

В позиционном документе EAACI указано, что в развитии одного и того же заболевания могут участвовать различные патофизиологические механизмы. Клиническое мышление, основанное на эндотипах, может привести к разработке новых диагностических подходов и улучшению терапии аллергических заболеваний на основании инновационных стратегий с использованием биологических препаратов, влияющих на патогенез заболевания. Цель новой номенклатуры РГ, как отмечают её создатели, состоит в том, чтобы адаптировать ведение отдельных пациентов на основе их специфических иммунных реакций, для чего использовать не только анализ симптомов заболевания, но осуществлять оценку лабораторных биомаркеров.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На протяжении последних лет происходят позитивные изменения в понимании механизмов развития гиперчувствительности. Рассмотрев подробно 7 типов обновлённой классификации этих реакций, несложно заметить, что большинство указанных клеточных и гуморальных факторов участвуют в их развитии при многих механизмах гиперчувствительности, что ещё раз подтверждает биологическую универсальность иммунного ответа. В зависимости от индивидуальных генетических, эпигенетических и средовых факторов при определённом заболевании и у конкретного пациента на первый план будут выходить специализированные элементы при дополнительном участии и других клеток, молекул и сигнальных путей.

Выделение фенотипов и эндотипов реакций, несомненно, будет полезно для выбора тактики ведения пациентов, что поможет персонифицированной эффективной терапии. Этому же будет способствовать применение наиболее чувствительных и специфичных методов лабораторной диагностики для уточнения причинно-значимого аллергена в дополнение к анамнестическим данным, физикальному осмотру и тестам in vivo. Перспективой будущих исследований, на наш взгляд, может стать оценка дисрегуляции иммунного ответа при аллергических заболеваниях с возможностью терапевтических воздействий для изменения стратегии неадекватного иммунного ответа.

По мере ознакомления широкого круга лиц с новой концепцией и накопления клинических и экспериментальных данных обновлённая классификация типов гиперчувствительности будет способствовать теоретически обоснованному, корректному практическому подходу к профилактике аллергических заболеваний, улучшению их диагностики и лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Благодарности. Автор выражает благодарность И.Н. Исаковой-Сивак за помощь в визуализации иллюстративного материала.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The author declares that she has no competing interests.

Acknowledgments. The author thanks Dr. I.N. Isakova-Sivak for the assistance in visualizing the illustrative material.

About the authors

Nataliya V. Bychkova

Author for correspondence.
Email: BNV19692007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6907-2817
SPIN-code: 6873-4944

Dr. Sci. (Biology)

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Scheme of development of type I hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/f41k647

Download (380KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Scheme of development of type II hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/k54w444

Download (307KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Scheme of development of type III hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/p26h685

Download (369KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. Scheme of development of type IVа hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/h27c520

Download (1MB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. Scheme of development of type IVb hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/h78w195

Download (429KB)

Indexing metadata

7. Fig. 6. Scheme of development of type IVc hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/i12q282

Download (350KB)

Indexing metadata

8. Fig. 7. Scheme of development of type V hypersensitivity reactions. Created in BioRender. Isakova-sivak, I. (2024) https://BioRender.com/o09p966

Download (356KB)

Indexing metadata

9. Fig. 8. Scheme of development of type VI hypersensitivity reactions.

Download (107KB)

Indexing metadata