Polymorphism of IL4 and IL13 anti-inflammatory cytokine genes in indigenous populations of the russian Arctic

Full Text

Введение

Арктика является единым регионом, находящимся вблизи Северного полюса. Он включает в себя территории стран Скандинавского полуострова, Исландии, США, Канады и России. Население Российской Арктики составляет более двух миллионов граждан, из которых только 82,5 тысячи являются представителями коренных народов [4].

Развитие Арктической зоны РФ является одной из приоритетных задач в развитии страны. Однако работу и жизнь в регионе затрудняют суровые природно-климатические условия, огромные пространства и хрупкость экосистем [10]. Изменения окружающей среды оказывают как прямое, так и косвенное влияние на живые организмы, поэтому наблюдается повышенная необходимость в здоровьесбережении населения Арктики. На организм человека оказывается воздействие стойких органических загрязнителей, металлов, перфторалкильных соединений, ультрадисперсных частиц, что может приводить к подавлению иммунного ответа. Следствием этого является развитие патологических состояний, таких как аллергия, бронхиальная астма, хроническая обструкция легких (ХОБЛ) и другие воспалительные заболевания [2, 6].

Воспалительные процессы у народов Арктики также имеют свои особенности. Наблюдается преобладание некротических процессов, что приводит к увеличению времени течения заболевания и потенциальный переход в хроническую стадию [7]. Ранее активно изучался полиморфизм генов лектинов и фиколинов в патогенезе различных заболеваний у населения Арктических территорий, включая территории Севера Красноярского края [1]. Однако помимо лектинов одними из ключевых факторов иммунной системы являются цитокины – белки, ответственные за характер течения воспалительных процессов и эффективность защитных функций организма в ответ на патоген. Гены цитокинов отличаются высокой полиморфностью, связанной с изменением продукции и уровня белка в крови. Ввиду того, что распределение полиморфизма генов отличается в зависимости от этногеографических особенностей, изучение распространенности полиморфных вариантов позволит прогнозировать развитие и течение заболеваний в отдельно взятой популяции.

В связи с этим целью работы являлось изучение распределения аллельных вариантов генов противовоспалительных цитокинов (IL4, IL13) в популяциях ненцев, долган-нганасан и славян.

Материалы и методы

В исследовании участвовали 283 новорожденных из Таймырского Долгано-Ненецкого района Красноярского края: ненцы (n = 171), долганы-нганасаны (n = 112). Группу контроля составил 171 новорожденный из г. Красноярска. Экстракция ДНК была произведена с использованием коммерческого набора DIAtom DNAPrep100 (ООО «Лаборатория Изоген», Россия). Амплификацию полиморфизма в промоторных регионах генов IL4 (rs2243250) и IL13 (rs1800925) проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени на приборе Rotor-Gene 6000 (Qiagen, Германия) и применением флуоресцентных зондов (ООО «ДНК-синтез», Россия).

Сравнение частоты аллелей и генотипов между группами проводили с помощью калькулятора (https://medstatistic.ru/). Соответствие частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга проверено с использованием χ2.

Результаты и обсуждение

Противовоспалительные цитокины IL-4 и IL-13 являются одними из ключевых факторов регуляции иммунного ответа. Ранее выявлено, что IL-4 ограничивает синтез провоспалительных цитокинов, образование активных форм кислорода, а также является главным фактором регуляции пролиферативного ответа В-лимфоцитов. Совместно с IL-4 противовоспалительный IL-13 регулирует иммунные реакции Th2 клеток, стимулируя выработку IgE и IgG [5]. Также оба цитокина связаны с развитием воспалительных процессов, в том числе бронхиальной астмы [2, 3, 9].

В проведенном нами исследовании полиморфизма rs2243250 гена IL4 выявлено, что частота встречаемости гетерозиготного генотипа CT выше в Арктических популяциях (ненцы, долганы-нганасаны) по сравнению со славянами (54,4 и 55,4 % соответственно против 36,3 %) (табл. 1).

Таблица 1

Частота генотипов и аллелей исследуемых полиморфизмов в популяциях, % (n)

Примечание: указаны значения р ≤ 0,05.ъ

Установлено, что минорный аллель Т rs2243250 в гомозиготном состоянии встречается реже в славянской популяции относительно ненцев и долган-нганасан (7,0 против 25,7 и 23,2 %). Согласно данным ресурса ensemble.org, частота встречаемости данного аллеля у славянских популяций соотносится с частотой распространенности в популяции европеоидов. Известно, что генотип ТТ rs2243250 IL4 ассоциирован с гиперпродукцией белка [9]. Повышенное содержание IL-4 в крови может способствовать быстрому развитию иммунного ответа и менее активным процессам перекисного окисления липидов. По результату исследования нами выявлено, что ненцы и долганы-нганасаны имеют значимо высокую частоту генотипа TT полиморфизма rs2243250 гена IL4 по сравнению со славянами.

В результате сравнительного анализа нами показано, что частота гомозиготного генотипа CC полиморфного локуса rs1800925 гена IL13 выше в коренных популяциях Российской Арктики относительно славянской (67,2 и 67,8 против 50,3 % соответственно). Однако наблюдается преобладание генотипов CT и TT в славянской популяции относительно популяции ненцев и долган-нганасан. Частота минорного аллеля Т исследуемого полиморфизма у ненцев и долган-нганасан соотносится с частотой распространенности в популяции южных азиатов по данным ресурса ensemble.org (16,7, 19,2 и 17,8 % соответственно). Полиморфизм rs1800925 гена IL13 потенциально ассоциирован с ХОБЛ, при этом различий концентрации IL-13 в сыворотке крови в зависимости от того или иного генотипа не описано [8]. Показано, что частота встречаемости генотипов СТ и ТТ rs1800925 гена IL13 у ненцев и долган-нганасан ниже, чем у славян.

В настоящее время существует необходимость здоровьесбережения населения Арктики, в том числе коренных популяций. Цитокины занимают важное место в регуляции иммунного ответа. Изучение полиморфизмов их генов позволяет более глубоко понять этиологию и патогенез заболевания, что может привести к разработке более эффективной терапии.

В работе изучена распространенность полиморфизмов противовоспалительных цитокинов IL4 и IL13 в популяции Российской Арктики в сравнении со славянской популяцией. Проведенное нами исследование позволяет предположить, что ненцы и долганы-нганасаны имеют генетическую предрасположенность к низкому уровню продукции активных форм кислорода, быстрым развитием иммунных реакций, а также склонностью к заболеваниям аллергопатологиями.

About the authors

I. V. Marchenko

Author for correspondence.
Email: sonesoundfordj@mail.ru
Russian Federation, Krasnoyarsk

References

Supplementary files