The predicting value of circular DNA particles of T- and B-cell receptors for the dismal acute period outcomes and the disease severity of COVID-19 infection

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

The pandemic of the new coronavirus infection COVID-19, caused by the SARS-CoV-2 virus, continues to be a serious problem for the entire global community. Currently, most patients experience mild COVID-19, with only about 20% of those infected requiring hospitalization. The severe course of COVID-19 is most often associated with damage to the patient’s bronchopulmonary system by the virus and serious abnormalities, including damage to the air-hematological barrier, systemic inflammation, dysfunction of the immune system and the addition of secondary infections. Severe disease and poor outcome in hospitalized patients with COVID-19 may be associated with lymphopenia in combination with neutrophilia. Restoring the number of lymphocytes is important to improve the prognosis of the patient’s outcome. Patients with COVID-19 experience an immune imbalance where systemic inflammation and dysfunction of circulating T and B cells lead to more severe disease. TREC/KREC analysis can characterize the function of the central organs of the immune system and its relationship with clinical and laboratory data. Decreased TREC/KREC levels were observed in patients with unfavorable disease outcomes compared to patients with favorable disease outcomes. Additionally, a higher neutrophil to lymphocyte ratio was found. Levels of TREC and KREC in the blood negatively correlate with the neutrophil-lymphocyte ratio. Thus, the TREC/KREC assay is a potential prognostic marker for assessing the severity and outcome of COVID-19.

Full Text

Введение

Коронавирусы – семейство РНК-содержащих сложно организованных вирусов отряда Nidovirales рода Betacoronavirus, имеет 40 видов, объединенных в два подсемейства, которые способны инфицировать человека и животных [1, 2]. Впервые коронавирусы были открыты в первой половине ХХ века. Специалистами в области вирусологии описаны коронавирусы индеек и кур, свиней, собак и кошек. В XX веке идентифицированы коронавирусы грызунов и крупного рогатого скота, лошадей. В период с 1930 по 1965 г. случаев поражения человека коронавирусами не зафиксировано. В 1965 г. получен штамм коронавируса человека. В период с 60-го по 80-й год прошлого века в Европе и США были выделены серии штаммов Coronaviridae, считавшиеся безопасными для человека. В 1976 г. коронавирусам присвоен статус семейства [1, 3, 4].

В 2002 году вирус SARS-CоV (Sеvеre аcute rеspiratоry syndrоme-rеlatеd corоnаvirus) идентифицирован как возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома. Вспышка зарегистрирована в южных провинциях Китая в период с ноября 2002 г. по июль 2003 г., летальность составила 9,2 %. Источником инфекции служили гималайские циветы (Paguma larvata). При дальнейших исследованиях выявлен природный резервуар вируса – летучие мыши (Chirоptеrа и Micrоchiroptеrа), выделяющие вирус с биологическими жидкостями, тем самым заражая мелких млекопитающих. Употребление зараженного животного в пищу и использование его в быту приводило к заражению человека и распространению инфекции [4, 5]. В 2004 г. описан случай заражения коронавирусом человека NL63 (НСоV-NL63 – Humancоrоnаvirus NL63) в Голландии. В 2005 г. в Китае у пациента с диагнозом ОРВИ и пневмонией выявлен новый штамм (НСоV-НКU1). B период с 2005 по 2019 годы открыты новые коронавирусы рукокрылых. В 2012 году в Саудовской Аравии выделен представитель коронавируса MЕRS-СоV (Middle Еast rеspiratоry syndrome rеlаtеd cоrоnаvirus). Изолят вируса был получен от умершего пациента с диагнозом внебольничная пневмония, вирус идентифицирован методом ПЦР [2, 5]. В 2014 г. зафиксированы случаи заболевания коронавирусом, связанные с MERS-CoV, в Великобритании и Нидерландах, а в Саудовской Аравии началась масштабная эпидемия с летальностью 42,1 %. В июле 2015 г. в Корее зарегистрирована завозная эпидемическая вспышка, вызванная MERS-CoV, летальность которой составила 18,5 % [1, 6, 7].

В декабре 2019 года объявлена вспышка новой инфекции. Место вспышки – Китай, провинция Хубей, город Ухань. В январе 2020 года этиологический агент определен как представитель Coronaviridae, его название определено как SARS-CoV-2 [3, 8, 9].

Особенности структуры и механизмы инфицирования SARS-CoV-2

Масштабы этой инфекции быстро приняли характер пандемии, резко обострив эпидемиологическую обстановку во всем мире. 11 февраля 2020 г. анонсировали полноценный геном нового коронавируса, представленный одноцепочечной положительно заряженной РНК. Вирус имеет суперкапсид, отнесен ко II группе патогенности, ему присвоено официальное название SARS-CoV-2. Вирус гомологичен BtRsСоV на 88 %, SARS-СоV – на 79 % и МЕRS-СоV – на 50 % [6, 10]. Согласно определению ВОЗ, COVID-19 – это официальное название инфекции, вызываемой новым коронавирусом (Coronavirus Disease 2019).

Структурными белками, которые составляют SARS-CoV-2, являются белок нуклеокапсида (N), оболочки (E), мембраны (M) и шипа (S). Все эти белки необходимы для образования структурно полных вирусных частиц [6, 11]. Однако недавно было обнаружено, что SARS-CoV-2 может быть инфекционным, даже если они не собраны полностью, что позволяет предположить, что SARS-CoV-2 может кодировать белки с компенсаторными функциями. Независимо каждый белок участвует в формировании структуры вирусных частиц наряду с другими аспектами цикла репликации [12, 13].

Передача инфекции реализуется воздушно-капельным и контактным путем. Инкубационный период составляет от 2 до 14 дней. Заразность SARS-CoV-2 наиболее высока в течение первых 5 дней, когда наблюдаются симптомы, поскольку в этот период вирусная нагрузка является самой высокой. Эта причина обусловливает номинальную контагиозность заболевания в первую неделю. Кроме того, это помогает в раннем выявлении инфекции SARS-CoV-2, которое использовалось во время пандемии для улучшения диагностики [12, 14]. При аэрозольном механизме заражения вирус легко передается от инфицированного лица здоровому человеку, результатом чего наступает инфицирование альвеолярных эпителиальных клеток I и II типа, экспрессирующих ангиотензинпревращающий фермент II типа (АПФ II). Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (TMPRSS2) способствует связыванию вируса с АПФ II, осуществляя прайминг белка S, необходимого для проникновения SARS-CoV-2 в клетку [15, 16]. В соответствии с современными представлениями, после связывания S-белка с АПФ II происходит слияние мембраны вируса и клетки, затем белок подвергается частичному расщеплению и становится активным. Вирусная РНК попадает в цитоплазму, где начинается трансляция, а затем активная репликация вирусного генома. Его взаимодействие с аппаратом Гольджи позволяет вирусным частицам высвободиться в кровь, что продолжает цикл распространения вируса по организму человека. Известно также, что S-белок обеспечивает межклеточное слияние между инфицированными и неинфицированными клетками, образуя синцитии или многоядерные клетки, что делает возможным прямое распространение вирусных тел путем уничтожения нейтрализующих антител [17, 18].

Белок N принимает участие в процессах, связанных с образованием нуклеокапсида, генома вируса, репликативном цикле, а также клеточном ответе больного на вирусные тела. Присутствие белка N в области эндоплазматического ретикулума, возможно, указывает на участие данного белка в сборке и отпочковании. Экспрессия белка N вызывает существенное увеличение продукции вирусоподобных частиц (VLP), что объясняется необходимостью их участия в формировании полного вириона, а не только для образования оболочки вируса [19, 20].

М-белок является наиболее распространенным структурным белком, взаимодействующим со всеми другими структурными белками SARS-CoV-2. Он определяет форму вирусной оболочки, кроме того, он центральный организатор сборки SARS-CoV-2. Взаимодействие белков S и M необходимо для сохранения белка S в комплексе ER-GI и его включения в новые вирионы, тогда как взаимодействие между белками M и N отвечает за стабилизацию нуклеокапсида, что, в свою очередь, приводит к полной сборке вируса [21, 22]. Взаимодействие белков M и E вызывает продукцию и высвобождение VLP. Известно, что среди всех этих белков белок Е является наименьшим структурным белком. Поскольку белок Е экспрессируется только в момент цикла репликации внутри инфицированных клеток, часть белка сливается с оболочкой вириона, а оставшаяся часть локализуется в местах внутриклеточного транспорта (комплекс ER, GI, ER-GI - ERGIC), где они учавствуют в формировании, отпочковывании и сборке SARS-CoV-2. Белок Е также необходим для производства и созревания вируса, поскольку его отсутствие приводит к снижению количества вирионов [19, 20, 22].

Существует тесное взаимодействие между вирусом SARS-CoV-2 и иммунной системой человека, приводящее к разнообразным клиническим проявлениям заболевания. На этапе проникновения вируса в клетку человека происходит презентация вирусного антигена антигенпрезентирующим клеткам и распознавание вируса рецепторами врожденного иммунитета [24, 25]. Эффективность иммунного ответа зависит от функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. При этом у 80 % заразившихся инфекция проходит на ранней стадии и наблюдается ограниченное воспаление, которое будет протекать бессимптомно или в легкой форме [26, 27]. В 15 % случаев возможно развитие тяжелой пневмонии, и 5 % пациентов будут иметь осложнения в виде острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности [28, 29].

Интенсивное изучение эпидемиологических и клинических особенностей заболевания, а также разработка новых методов профилактики и лечения COVID-19 продолжается и по сегодняшний день. Однако иммунопатогенез разных форм течения COVID-19 недостаточно охарактеризован. При этом необходимо учитывать, что защитные реакции врожденного и приобретенного иммунного ответа на внедрение вируса SARS-CoV-2 могут быть различными.

Механизмы врожденного иммунного ответа при COVID-19

SARS-CoV-2 стимулирует врожденный иммунологический ответ, активность которого будет определяться многообразием включения образраспознающих рецепторов. Указанные рецепторы способны распознавать широкий спектр патогенов за счет распознавания нескольких высоко консервативных структур микроорганизмов. Данные структуры были определены как патоген-ассоциированные образы (Patogen-Associated Molecular Patterns – PAMP): липополисахариды (LPS) и липотейхоевые кислоты, пептидогликан (PGN) и цитозин-фосфат-гуанин (CpG) динуклеотидные мотивы (CpG мотивы), вирусная и бактериальная ДНК и РНК [30, 31]. Рецепторы, распознающие PAMP, определяются как рецепторы опознавания паттерна или образраспознающие рецепторы (Pattern-recognition receptor – PRR) [32, 33]. Выделяют молекулярные структуры или образы, ассоциированные с повреждением (Damage-Associated Molecular Patterns – DAMP). Необходимо отметить, что эта группа рецепторов также отвечает за распознавание молекул, образующихся после повреждения собственных клеток организма. В качестве DAMP, как правило, выступают белки теплового шока, хроматин и фрагменты ДНК. В зависимости от локализации PRR подразделяют на [34-36]:

  1. Расположенные на мембране Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors – TLR).
  2. Рецепторы лектина С-типа (C-type lectin receptors – CLR).
  3. Расположенные в цитоплазме NOD-подобные рецепторы (NOD-like receptors – NLR).
  4. Цитоплазматические РНК- и ДНК-сенсоры.

На сегодняшний день известно 13 типов TLR, часть которых расположена на поверхности большинства клеток иммунной системы, оставшаяся часть – в клеточных эндосомах [37]. PAMP- и DAMP-молекулы связываются с PRR на клетках врожденного иммунитета, что приводит к увеличению продукции IFN-α и IFN-γ. Таким образом, интерфероны вызывают воспалительный ответ и в то же время противовирусное действие на ранних стадиях инфекции. Однако у части пациентов нередко вместо раннего высвобождения IFN может наблюдаться всплеск продукции провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и TNF-α. Как правило, этот ответ связан с высокой вирусной нагрузкой или неопределенными иммуногенетическими факторами [34, 35, 36]. Цикл выброса цитокинов начинается с повышения уровней моноцитарного хемотаксического белка (Monocyte Chemotactic Protein 1 – MCP-1), хемокиновых лигандов 1, 2, 5, 8 и 10 (соответственно, CXCL-1, CXCL-2, CXCL-5, CXCL-8 и CXCL-10) в качестве первичного иммунного ответа на внедрение SARS-CoV-2. CXCL стимулируют миграцию макрофагов и нейтрофилов к месту локализации инфекции. В результате в зоне инфицирования высвобождается большее количество цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α, что, в свою очередь, посредством обратной связи способствует продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), IL-6 и IL-8. Данный механизм определяется как «цитокиновый шторм» [36, 37]. Кроме этого, стимулированные нейтрофилы продуцируют активные формы кислорода (ROS), которые реализуют механизмы дальнейшего разрушения очага инфекции. Суммируя сказанное, можно заключить, что высокий уровень нейтрофилов у пациентов с COVID-19 может быть независимым предиктором неблагоприятного исхода. В целом у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 наблюдается тяжелое поражение легких – ОРДС и/или полиорганная недостаточность. Действительно, именно для этой категории пациентов характерны повышенные уровни различных цитокинов, включая IL-1β, IL-2, IL-6., IL-8, IL-17, TNF-α, G-CSF, GM-CSF и MIP-1α [37-39].

Еще одним важным компонентом врожденного иммунного ответа против SARS-CoV-2 является активация естественных киллеров (NK-клеток). NK-клетки играют решающую роль в защите от вирусных инфекций, индуцируя цитотоксичность и цитолиз инфицированных клеток. Показано, что на фоне «цитокинового шторма» наблюдается нарушение функции NK-клеток у пациентов с тяжелым течением COVID-19. IL-6 и TNF-α, являясь основными компонентами «цитокинового шторма», вызывают ингибирование функциональной активности NK-клеток [26, 27]. Механизм реализуется через увеличение экспрессии рецептора NKG2A. NKG2A-рецептор характеризуется в качестве контрольной точки NK-клеток и CD8+-лимфоцитов, через которую осуществляется снижение цитотоксической активности [41].

Механизмы адаптивного иммунного ответа при COVID-19

Адаптивный иммунный ответ против SARS-CoV-2 является достаточно сложным и в настоящее время находится в процессе изучения. Как и при большинстве вирусных инфекций, активация клеточного иммунитета является основополагающим в специфическом распознавании вируса SARS-CoV-2. Присутствует и противовирусный гуморальный иммунный ответ, являющийся не менее важным при тяжелом течении COVID-19. Гуморальный иммунный проявляется в продукции специфических антител В-клетками. При этом доказано, что количество В-лимфоцитов в крови напрямую зависит от тяжести течения заболевания и исходной вирусной нагрузки пациента [36, 42].

У большинства пациентов с COVID-19, в том числе у первого пациента с подтвержденным случаем инфицирования SARS-CoV-2, наблюдалось значительное снижение количества циркулирующих цитотоксических Т-клеток, В-клеток и NK-клеток. Вероятно, снижение данных фракций лимфоцитов у пациентов связана с тем фактом, что SARS-CoV-2 напрямую инфицирует и вызывает гибель этих клеток и истощение CD8+ Т-клеток посредством повышенной экспрессии белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1). Устойчивая лимфопения, вызванная тяжелой инфекцией COVID-19, может совпадать с увеличением циркулирующих нейтрофилов. Этот факт изложен в ряде исследований на пациентах с подтвержденным диагнозом COVID-19 [43]. Известно, что CD4+ Т-клетки активируют CD8+ Т-лимфоциты и В-клетки и секретируют хемотаксические цитокины [36]. Примечательно, что у неинфицированных людей были обнаружены специфические Т-хелперы памяти к SARS-CoV-2, которые, вероятно, сформировались в результате предыдущих встреч макроорганизма с другими генетически схожими с SARS-CoV-2 коронавирусами. Также у части пациентов с тяжелым течением COVID-19 регистрировались случаи увеличения числа CCR6+ Th-клеток, что указывает на потенциальную роль Th17-лимфоцитов в иммунном ответе при данном заболевании. Th17-клетки продуцируют IL-17, который, в свою очередь, стимулирует макрофаги и дендритные клетки к секреции цитокинов, следствием чего является развитие «цитокинового шторма» [44, 45].

Таким образом, заражение вирусом SARS-CoV-2 вызывает нерегулируемый гипервоспалительного процесс, который, в свою очередь, приводит к супрессии адаптивного иммунного ответа, проявляющийся, в том числе, периферической лимфопенией.

Долгосрочные последствия нарушения реактивности клеток иммунной системы после COVID-19

Довольно часто вирусовыделение SARS-CoV-2 сохраняется длительное время после инфицирования. Соответственно, длительное инфицирование вирусом приводит к нарушениям функций иммунной системы и синдрому длительного COVID-19. У больных отмечается указанная ранее лимфопения, характеризующая развитие позднего адаптивного иммунного ответа на тяжелое течение COVID-19, отмечается дисфункция Т-клеток, наблюдаемая и при различных аутоиммунных заболеваниях. Данное утверждение подтверждается развитием у части пациентов после COVID-19 аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, ревматоидного артрита и др. [46, 47]. Также есть данные, что у части пациентов после COVID-19 отмечается персистирование аутоантител против клеток врожденного иммунитета и повышение концентрации ряда цитокинов, таких как, например, интерфероны [47, 48]. У ряда пациентов после тяжелого COVID-19 развивается мультисистемный воспалительный синдром (Multisystem Inflammatory Syndrome –MIS). MIS характеризуется высоким воспалительным статусом и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, включая IL-6. Гипервоспалительному состоянию способствует характерная лимфопения и недостаток Т-регуляторных клеток (Treg) [49, 50].

Помимо длительного течения COVID-19 нередко возникает и повторное инфицирование вирусом SARS-CoV-2. Повторное заражение также вызывает длительное нарушение иммунных функций в организме пациента по типу «включения-выключения». Вероятность повторного заражения имеет тенденцию к увеличению с течением времени и по мере появления новых и более сложных вариантов вируса [49].

В феврале 2020 г. ВОЗ сообщила, что время от начала заболевания до клинического выздоровления в легких случаях COVID-19 составляет приблизительно 2 недели, а выздоровление у пациентов с тяжелым или критическим течением заболевания занимает от 3 до 6 недель. Для характеристики стойкой совокупности этих симптомов и нарушений был введен термин «постковидный синдром», который может быть дополнительно подразделен на острый или хронический подтипы в зависимости от того, распространяются ли симптомы более чем на 12 недель после первоначального диагноза [51, 52].

Маркеры Т- и В-клеточного неогенеза (TREC и KREC)

Процесс созревания Т- и В-лимфоцитов осуществляется соответственно в тимусе и костном мозге. На данном этапе происходит рекомбинация генов в цепи эписомальной ДНК, формирование клеточных рецепторов, а именно уникальных участков, способных распознавать специфический антиген [53, 54]. Во время рекомбинации из цепи ДНК отделяется небольшой фрагмент, впоследствии образующий эксцизионные кольца, получившие названия TREC (T-cell Receptor Excision Circle) и KREC (Kappa-deletin Recombination Excision Circle). Показатели активности тимуса (TREC) и костного мозга (KREC) используются для диагностики и оценки эффективности лечения при первичных иммунодефицитах. Снижение количества Т- и В-лимфоцитов вторичного генеза также может оцениваться по этим показателям [55]. В свою очередь, восстановление количества Т-лимфоцитов взаимосвязано с активностью тимуса, которое оценивается по положительной динамике количества TREC. Так, рост числа Т-лимфоцитов у пациентов с COVID-19 будет связан с повышением количества TREC [54, 56].

Учитывая значительное влияние COVID-19 на специфическое звено иммунитета, важно установить диагностические маркеры, оценивающие это воздействие, в том числе и для прогноза течения заболевания. Установлен факт, что генетические поломки в гене ATM (мутантный при атаксии-телеангиэктазии белок, аtaxia telangiectasia mutated) вызывают нарушение реаранжировки ДНК Т- и В-клеточного рецепторов в 85 % случаев [53]. Снижение реактивности иммунитета у данных пациентов можно выявить с помощью оценки количества эксцизионных TREC и KREC.

У пожилых пациентов, как правило, отсутствует активность или реактивация тимуса. В момент инфицирования SARS-CoV-2 это может привести к ухудшению прогноза течения заболевания. Проведенные исследования у пациентов младше 46 лет с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) на фоне COVID-19 показали, что использование в качестве маркеров TREC и KREC эффективно. Так, количество TREC и KREC было связано с количеством зрелых наивных Т- и В-клеток в периферической крови. Снижение количества TREC наблюдалось у пациентов с ОРДС в сравнении с пациентами без ОРДС. Количество TREC и KREC отрицательно коррелировало с соотношением нейтрофилов к лимфоцитам, что является маркером неблагоприятного исхода течения COVID-19. Таким образом, TREC и KREC являются потенциальными прогностическими маркерами для оценки тяжести COVID-19 и для своевременного назначения необходимой терапии и улучшения прогноза исхода заболевания [53-56].

Выводы

Исследования показали, что COVID-19 приводит к значительным нарушениям разных звеньев специфического иммунитета. Значительное уменьшение количества копий TREC/KREC регистрируется у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания COVID-19. К низкому уровню Т- и В-клеток в крови приводят угнетение функции тимуса и костномозгового кроветворения во время «цитокинового шторма», прямое инфицирование Т-клеток SARS-CoV-2 и гиперпродукция ингибирующих цитокинов. Выраженность этих нарушений и изменение соотношения различных клеточных популяций могут являться маркером прогноза течения заболеваний. Количество TREC и KREC является важным предиктором неблагоприятного течения COVID-19 и может использоваться в качестве маркера при мониторинге для своевременного выявления групп пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода заболевания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

×

About the authors

Tatiana A. Elistratova

Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky

Email: 2410454@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1969-5482
SPIN-code: 2080-0068

ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО 

Russian Federation, Krasnoyarsk

Elena P. Tikhonova

Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky

Email: 2410454@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6466-9609
SPIN-code: 8376-7373

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ПО 

Russian Federation, Krasnoyarsk

Andrey A. Savchenko

Krasnoyarsk Scientific Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences of the «Research Institute of Medical Problems of the North»

Email: 2410454@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5829-672X
SPIN-code: 3132-8260

д.м.н., профессор, заведующий лабораторией клеточно-молекулярной физиологии и патологии 

Russian Federation, Krasnoyarsk

Alexander G. Borisov

Krasnoyarsk Scientific Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences of the «Research Institute of Medical Problems of the North»

Author for correspondence.
Email: 2410454@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9026-2615
SPIN-code: 9570-2254

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клеточно-молекулярной физиологии и патологии 

Russian Federation, Krasnoyarsk

References

  1. Щелканов М.Ю., Попова А.Ю., Дедков В.Г. и др. История изучения и современная классификация коронавирусов (Nidovirales: Coronaviridae). Инфекция и иммунитет. 2020; 10(2):221-246. doi: 10.15789/2220-7619-HOI-1412.
  2. Leao J.C., Gusmao T.P.L., Zarzar A.M. et al. Coronaviridae-Old friends, new enemy! Oral Dis. 2022; 28(Suppl. 1):858-866. doi: 10.1111/odi.13447.
  3. Львов Д.К., Альховский С.В., Колобухина Л.В. и др. Этиология эпидемической вспышки COVID-19 в г. Ухань (провинция Хубэй, Китайская Народная Республика), ассоциированной с вирусом 2019-nCoV (Nidovirales, Coronaviridae, Coronavirinae, Betacoronavirus, подрод Sarbecovirus): уроки эпидемии SARS-CoV. Вопросы вирусологии. 2020; 65(1):6-15. https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-1-6-15.
  4. Mehyar N. Coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2 helicase inhibitors: a systematic review of invitro studies. J. Virus Erad. 2023; 9(2):100327. doi: 10.1016/j.jve.2023.100327.
  5. Tang G., Liu Z., Chen D. Human coronaviruses: Origin, host and receptor. J. Clin. Virol. 2022; 155:105246. doi: 10.1016/j.jcv.2022.105246.
  6. Cui J., Li F., Shi Z.L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat. Rev. Microbiol. 2019; 17(3):181-192. doi: 10.1038/s41579-018-0118-9.
  7. Wu F., Zhao S., Yu B. et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020; 579(7798):265-269. doi: 10.1038/s41586-020-2008-3.
  8. Habibzadeh S., Hashemzadeh N., Baradaran H. et al. COVID-19: From the Molecular Mechanisms to Treatment. Tanaffos. 2022; 21(2):113-131. PMID: 36879738.
  9. Tay M.Z., Poh C.M., Rénia L. et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat. Rev Immunol. 2020 Jun;20(6):363-374. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8.
  10. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020; 323(13):1239-1242. doi: 10.1001/jama.2020.2648.
  11. Liu Y., Ye Q. The Key Site Variation and Immune Challenges in SARS-CoV-2 Evolution. Vaccines (Basel). 2023; 11(9):1472. doi: 10.3390/vaccines11091472.
  12. Mazzoni A., Salvati L., Maggi L. et al. Impaired immune cell cytotoxicity in severe COVID-19 is IL-6 dependent. J. Clin. Invest. 2020; 130(9):4694-4703. doi: 10.1172/JCI138554.
  13. Ruiz-Aravena M., McKee C., Gamble A. et al. Ecology, evolution and spillover of coronaviruses from bats. Nat. Rev. Microbiol. 2022; 20(5):299-314. doi: 10.1038/s41579-021-00652-2.
  14. Костинов М.П., Маркелова Е.В., Свитич О.А., Полищук В.Б. Иммунные механизмы SARS-CoV-2 и потенциальные препараты для профилактики и лечения COVID-19. Пульмонология. 2020;30(5):700-708. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-700-708.
  15. Liu Q., Xu K., Wang X., Wang W. From SARS to COVID-19: What lessons have we learned? J. Infect. Public Health. 2020; 13(11):1611-1618. doi: 10.1016/j.jiph.2020.08.001.
  16. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020; 323(13):1239-1242. doi: 10.1001/jama.2020.2648.
  17. Andrews H.S., Herman J.D., Gandhi R.T. Treatments for COVID-19. Annu. Rev. Med. 2023; Sep 18. doi: 10.1146/annurev-med-052422-020316.
  18. Chang L., Yan Y., Wang L. Coronavirus Disease 2019: Coronaviruses and Blood Safety. Transfus. Med. Rev. 2020; 34(2):75-80. doi: 10.1016/j.tmrv.2020.02.003.
  19. Kratzer B., Schlax L.C., Gattinger P. et al. Combined assessment of S- and N-specific IL-2 and IL-13 secretion and CD69 neo-expression for discrimination of post-infection and post-vaccination cellular SARS-CoV-2-specific immune response. Allergy. 2022; 77(11):3408-3425. doi: 10.1111/all.15406.
  20. Niu Z., Li X., Gao Y et al. Evaluation of Immunogenicity and Clinical Protection of SARS-CoV-2 S1 and N Antigens in Syrian Golden Hamster. Vaccines (Basel). 2022; 10(12):1996. doi: 10.3390/vaccines10121996.
  21. Kandeel M., Yamamoto M., Tani H. et al. Discovery of New Fusion Inhibitor Peptides against SARS-CoV-2 by Targeting the Spike S2 Subunit. Biomol Ther (Seoul). 2021; 29(3):282-289. doi: 10.4062/biomolther.2020.201.
  22. Khairkhah N., Bolhassani A., Agi E. et al. Immunological investigation of a multiepitope peptide vaccine candidate based on main proteins of SARS-CoV-2 pathogen. PLoS One. 2022; 17(6):e0268251. doi: 10.1371/journal.pone.0268251.
  23. Khadzhieva M.B., Kalinina E.V., Larin S.S. et al. TREC/KREC Levels in Young COVID-19 Patients. Diagnostics (Basel). 2021; 11(8):1486. doi: 10.3390/diagnostics11081486.
  24. Lim K.H., Wang L., Eunice D. et al. TLR4 sensitizes plasmacytoid dendritic cells for antiviral response against SARS-CoV-2 coronavirus. J. Leukoc. Biol. 2023; Sep 25:qiad111. doi: 10.1093/jleuko/qiad111.
  25. Zhu Q., Xu Y., Wang T., Xie F. Innate and adaptive immune response in SARS-CoV-2 infection-Current perspectives. Front Immunol. 2022; 13:1053437. doi: 10.3389/fimmu.2022.1053437.
  26. Brown B., Ojha V., Fricke I. et al. Innate and Adaptive Immunity during SARS-CoV-2 Infection: Biomolecular Cellular Markers and Mechanisms. Vaccines (Basel). 2023; 11(2):408. doi: 10.3390/vaccines11020408.
  27. Petrone L., Sette A., de Vries R.D., Goletti D. The Importance of Measuring SARS-CoV-2-Specific T-Cell Responses in an Ongoing Pandemic. Pathogens. 2023; 12(7):862. doi: 10.3390/pathogens12070862.
  28. Liatsos G.D. SARS-CoV-2 induced liver injury: Incidence, risk factors, impact on COVID-19 severity and prognosis in different population groups. World J. Gastroenterol. 2023; 29(16):2397-2432. doi: 10.3748/wjg.v29.i16.2397.
  29. Yuan C., Ma Z., Xie J. et al. The role of cell death in SARS-CoV-2 infection. Signal Transduct. Target Ther. 2023; 8(1):357. doi: 10.1038/s41392-023-01580-8.
  30. Frank M.G., Fleshner M., Maier S.F. Exploring the immunogenic properties of SARS-CoV-2 structural proteins: PAMP:TLR signaling in the mediation of the neuroinflammatory and neurologic sequelae of COVID-19. Brain Behav. Immun. 2023; 111:259-269. doi: 10.1016/j.bbi.2023.04.009.
  31. Frank M.G., Nguyen K.H., Ball J.B. et al. SARS-CoV-2 spike S1 subunit induces neuroinflammatory, microglial and behavioral sickness responses: Evidence of PAMP-like properties. Brain Behav. Immun. 2022; 100:267-277. doi: 10.1016/j.bbi.2021.12.007.
  32. Gu W., Gan H., Ma Y. et al. The molecular mechanism of SARS-CoV-2 evading host antiviral innate immunity. Virol. J. 2022; 19(1):49. doi: 10.1186/s12985-022-01783-5.
  33. Wei W.C., Tsai K.C., Liaw C.C. et al. NRICM101 ameliorates SARS-CoV-2-S1-induced pulmonary injury in K18-hACE2 mice model. Front. Pharmacol. 2023; 14:1125414. doi: 10.3389/fphar.2023.1125414.
  34. Борисов А.Г., Савченко А.А., Кудрявцев И.В. Особенности иммунного реагирования при вирусных инфекциях. Инфекция и иммунитет. 2015; 5(2):148-156. http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619-2015-2-148-156.
  35. Борисов А.Г., Савченко А.А., Тихонова Е.П. Современные методы лечения вирусного гепатита C. Красноярск: Версона, 2017. 74 с. http://agborisov.com/knigi/Sovremennye%20metody%20lecheniya%20virusnogo%20gepatita%20s.pdf.
  36. Козлов В.А., Тихонова Е.П., Савченко А.А. и др. Клиническая имунология. Практическое пособие для инфекционистов.
  37. Филатов О.Ю., Назаров В.А. Образраспознающие рецепторы врожденного иммунитета и их роль в иммунотерапии (обзор). Патогенез. 2020; 18(4):4-15. https://doi.org/https://doi.org/10.25557/2310-0435.2020.04.4-15.
  38. Vanderbeke L., Van Mol P., Van Herck Y et al. Monocyte-driven atypical cytokine storm and aberrant neutrophil activation as key mediators of COVID-19 disease severity. Nat. Commun. 2021; 12(1):4117. doi: 10.1038/s41467-021-24360-w.
  39. Wang T., Hu Y., Dusi S. et al. “Open Sesame” to the complexity of pattern recognition receptors of myeloid-derived suppressor cells in cancer. Front. Immunol. 2023; 14:1130060. doi: 10.3389/fimmu.2023.1130060.
  40. Di Vito C., Calcaterra F., Coianiz N. et al. Natural Killer Cells in SARS-CoV-2: Pathophysiology and Therapeutic Implications. Front. Immunol. 2022; 13:888248. doi: 10.3389/fimmu.2022.888248.
  41. Su S., Chen R., Zhang S. et al. Immune system changes in those with hypertension when infected with SARS-CoV-2. Cell Immunol. 2022; 378:104562. doi: 10.1016/j.cellimm.2022.104562.
  42. Liapis I., Baritaki S. COVID-19 vs. Cancer Immunosurveillance: A Game of Thrones within an Inflamed Microenviroment. Cancers (Basel). 2022; 14(17):4330. doi: 10.3390/cancers14174330.
  43. Wang J., Li D., Tang B. et al. The clinical and immunological characteristics of COVID-19 patients with delayed SARS-CoV-2 virus clearance. Immun. Inflamm. Dis. 2023; 11(9):e999. doi: 10.1002/iid3.999.
  44. Tarique M., Suhail M., Naz H. et al. Where do T cell subsets stand in SARS-CoV-2 infection: an update. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022; 12:964265. doi: 10.3389/fcimb.2022.964265.
  45. Wang Y., Gao T., Li W. et al. Engineered clinical-grade mesenchymal stromal cells combating SARS-CoV-2 omicron variants by secreting effective neutralizing antibodies. Cell. Biosci. 2023; 13(1):160. doi: 10.1186/s13578-023-01099-z.
  46. Rotulo G.A., Ceglie G., Candino A. et al. The Clinical Course of SARS-CoV-2 Infection in Patients With Autoimmune Neutropenia: A Retrospective Case Series Study. Pediatr. Infect. Dis. J. 2023; Sep 22. doi: 10.1097/INF.0000000000004093.
  47. Weissert R. Nervous system-related tropism of SARS-CoV-2 and autoimmunity in COVID-19 infection. Eur. J. Immunol. 2023; Sep 21:e2250230. doi: 10.1002/eji.202250230.
  48. Mosavat A., Mirhosseini A., Shariati A. et al. SARS-CoV-2 infection and increasing autoimmune disorders among ICU-hospitalized COVID-19 patients. Int. J. Rheum. Dis. 2023; Aug 14. doi: 10.1111/1756-185X.14875.
  49. Rosazza C., Alagna L., Bandera A. et al. Severity of SARS-CoV-2 infection in a hospital population: a clinical comparison across age groups. Ital. J. Pediatr. 2023; 49(1):135. doi: 10.1186/s13052-023-01485-w.
  50. Sperotto F., Gutiérrez-Sacristán A., Makwana S. et al. Clinical phenotypes and outcomes in children with multisystem inflammatory syndrome across SARS-CoV-2 variant eras: a multinational study from the 4CE consortium. EClinicalMedicine. 2023; 64:102212. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102212.
  51. Augustin M., Stecher M., Wüstenberg H. et al. 15-month post-COVID syndrome in outpatients: Attributes, risk factors, outcomes, and vaccination status - longitudinal, observational, case-control study. Front. Immunol. 2023; 14:1226622. doi: 10.3389/fimmu.2023.1226622.
  52. Savchenko A.A., Kudryavtsev I.V., Isakov D.V. et al. Recombinant Human Interleukin-2 Corrects NK Cell Phenotype and Functional Activity in Patients with Post-COVID Syndrome. Pharmaceuticals (Basel). 2023; 16(4):537. doi: 10.3390/ph16040537.
  53. Froňková E., Klocperk A., Svatoň M. et al. The TREC/KREC assay for the diagnosis and monitoring of patients with DiGeorge syndrome. PLoS One. 2014; 9(12):e114514. doi: 10.1371/journal.pone.0114514.
  54. Khadzhieva M.B., Kalinina E.V., Larin S.S. et al. TREC/KREC Levels in Young COVID-19 Patients. Diagnostics (Basel). 2021; 11(8):1486. doi: 10.3390/diagnostics11081486.
  55. Savchenko A.A., Tikhonova E., Kudryavtsev I. et al. TREC/KREC Levels and T and B Lymphocyte Subpopulations in COVID-19 Patients at Different Stages of the Disease. Viruses. 2022; 14(3):646. doi: 10.3390/v14030646.
  56. Korsunskiy I., Blyuss O., Gordukova M. et al. TREC and KREC Levels as a Predictors of Lymphocyte Subpopulations Measured by Flow Cytometry. Front. Physiol. 2019; 1877. doi: 10.3389/fphys.2018.01877.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Elistratova T.A., Tikhonova E.P., Savchenko A.A., Borisov A.G.