Изучение влияния иммуносупрессорных олигонуклеотидов A151, ODN4084-F и μ-ODN4084-F на снижение негативных последствий острой реакции «трансплантат против хозяина» в экспериментальной модели

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Аллогенная трансплантация костного мозга имеет большой терапевтический потенциал для целого ряда заболеваний. Риск развития тяжёлых и потенциально летальных форм реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) существенно ограничивает применимость данного метода лечения. Продолжается разработка наиболее эффективных методов лечения РТПХ, заключающихся в уменьшении активности иммунного ответа. Одним из таких методов может стать использование ингибирующих олигодезоксинуклеотидов благодаря их потенциальному терапевтическому применению при иммуноопосредованных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, а также изучение их различных структур и модификаций, направленных на изменение активности.

Цель. Исследовать влияние двух иммуносупрессорных олигонуклеотидов с PS-межнуклеотидными группами (A151, ODN4084-F) и одного модифицированного мезильными группами (μ-ODN4084-F) на сдвиг баланса Th1/Th2-лимфоцитов в экспериментальной модели развития острой РТПХ (оРТПХ).

Материалы и методы. В экспериментах, проведённых в динамике развития оРТПХ, индуцированной в стандартной полуаллогенной системе C57Bl/6 → (C57Bl/6 × DBA/2)F1, оценивали степень деструкции тимуса и выраженность спленомегалии как показатели интенсивности Th1-зависимых и Th2-зависимых иммунных реакций соответственно. Оценку уровня интерферона гамма (IFN-γ) и интерлейкина-4 (IL-4) в сыворотке крови мышей проводили иммуноферментным методом (Mouse IFN-γ ELISA kit и Mouse IL-4 ELISA kit, ABclonal, Китай). Уровень цитокинов измеряли на мультимодальном планшетном ридере LB 941 TriStar (Berthold Technologies, Германия). Кроме того, оценивали динамику смертности в контрольных и опытных группах мышей.

Результаты. Показано, что введение ингибирующих ODN способствует снижению степени деструкции тимуса в ходе развития оРТПХ (на 12–20-е сутки тимус более сохранён у мышей, получавших ODN, по сравнению с контрольной группой), что хорошо согласуется с их благоприятным воздействием на степень выживаемости животных. Наибольшую эффективность демонстрирует содержащий тиофосфатные/мезилфосфорамидные группы μ-ODN4084-F (к 50-му дню наблюдений выживаемость мышей выше на 44,6%, чем в группе оРТПХ). При этом обнаружено заметное снижение концентрации IFN-γ в сыворотке крови, а также сохранение или даже увеличении в некоторых случаях концентрации IL-4.

Заключение. Анализ полученных результатов позволяет сделать вывод о подавлении системного воспаления и сдвиге Th1/Th2-баланса в сторону большего влияния Th2-лимфоцитов под воздействием исследуемых ODN и говорить об эффективности их применения при оРТПХ.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Елена Давидовна Гаврилова

Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: edav.gavr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2014-3397
SPIN-код: 7062-5818

канд. биол. наук

Россия, Новосибирск; Новосибирск

Елена Владимировна Гойман

Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии

Email: l.goiman@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6443-6917
SPIN-код: 6886-9372

канд. мед. наук

Россия, Новосибирск; Новосибирск

Анна Шарафидиновна Держалова

Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Email: a.derzhalova@g.nsu.ru
ORCID iD: 0009-0005-1383-2126
SPIN-код: 2993-4230
Россия, Новосибирск

Дмитрий Александрович Стеценко

Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Новосибирский национальный исследовательский государственный университет

Email: stetsenkoda@bionet.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0002-5215-5704
SPIN-код: 2080-3218

канд. хим. наук

Россия, Новосибирск; Новосибирск

Екатерина Анатольевна Буракова

Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Новосибирский национальный исследовательский государственный университет

Email: ekaanabur@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6644-5959
SPIN-код: 5303-6652

канд. хим. наук

Россия, Новосибирск; Новосибирск

Список литературы

  1. Sureda A, Bader P, Cesaro S, et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplant. 2015;50(8):1037–1056. doi: 10.1038/bmt.2015.6
  2. Penack O, Marchetti M, Ruutu T, et al. Prophylaxis and management of graft versus host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for blood and marrow transplantation. Lancet Haematol. 2020;7(2):e157–e167. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30256-X EDN: UXSTID
  3. Malard F, Holler E, Sandmaier BM, et al. Acute graft-versus-host disease. Nat Rev Dis Primers. 2023;9(1):27. doi: 10.1038/s41572-023-00438-1 EDN: PAERKJ
  4. Melkova KN. Allogeneic bone marrow transplantation: key aspects and main stages of development. Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice. 2012;5(1):1–12. EDN: SYADDL
  5. Vadakkel G, Eng S, Proli A, Ponce DM. Updates in chronic graft-versus-host disease: novel treatments and best practices in the current era. Bone Marrow Transplant. 2024;59(10):1360–1368. doi: 10.1038/s41409-024-02370-8 EDN: RIPBVG
  6. Lai CY, Su YW, Lin KI, et al. Natural modulators of endosomal Toll-like receptor-mediated psoriatic skin inflammation. J Immunol Res. 2017;2017:7807313. doi: 10.1155/2017/7807313
  7. Wang H, Su Y, Chen D, et al. Advances in the mechanisms and applications of inhibitory oligodeoxynucleotides against immune-mediated inflammatory diseases. Front Pharmacol. 2023;14:1119431. doi: 10.3389/fphar.2023.1119431 EDN: HFFAOQ
  8. Hammond SM, Aartsma-Rus A, Alves S, et al. Delivery of oligonucleotide-based therapeutics: challenges and opportunities. EMBO Mol Med. 2021;13(4):e13243. doi: 10.15252/emmm.202013243 EDN: JNODCN
  9. Stunz LL, Lenert P, Peckham D, et al. Inhibitory oligonucleotides specifically block effects of stimulatory CpG oligonucleotides in B cells. Eur J Immunol. 2002;32(5):1212–1222. doi: 10.1002/1521-4141(200205)32:5< 1212::AID-IMMU1212>3.0.CO;2-D
  10. Lenert PS. Classification, mechanisms of action, and therapeutic applications of inhibitory oligonucleotides for Toll-like receptors (TLR) 7 and 9. Mediators Inflamm. 2010;2010:986596. doi: 10.1155/2010/986596
  11. Zhang C, Wang H, Wang H, et al. A microsatellite DNA-derived oligodeoxynucleotide attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice by inhibiting the HMGB1-TLR4-NF-κB signaling pathway. Front Microbiol. 2022;13:964112. doi: 10.3389/fmicb.2022.964112 EDN: XSRETT
  12. Bayik D, Gursel I, Klinman DM. Structure, mechanism and therapeutic utility of immunosuppressive oligonucleotides. Pharmacol Res. 2016;105:216–225. doi: 10.1016/j.phrs.2015.11.010
  13. Anderson BA, Freestone GC, Low A, et al. Towards next generation antisense oligonucleotides: mesylphosphoramidate modification improves therapeutic index and duration of effect of gapmer antisense oligonucleotides. Nucleic Acids Res. 2021;49(16):9026–9041. doi: 10.1093/nar/gkab718 EDN: HNQQKC
  14. Gavrilova ED, Goiman EV, Derzalova AS, et al. Primary screening of chemically modified immunosuppressive oligonucleotides using in vitro model with spleen lymphocytes. Russian Journal of Immunology. 2025;28(1):25–32. doi: 10.46235/1028-7221-16962-PSO EDN: KYQDIJ
  15. Kozlov VA, Kudaeva OT, Kolesnikova OP, et al. Th1- and Th2-dependent variants of chronic graft-versus-host reaction. Immunologiya. 2002;23(3):143–146. (In Russ.) EDN: VQQJTN
  16. Kudaeva OT, Kolesnikova OP, Goiman EV, et al. The experimental model of the autoimmune glomerulonephritis induced by the chronic graft versus host reaction [Internet]. In: An update on glomerulopathies — etiology and pathogenesis. InTech; 2011. doi: 10.5772/22005
  17. Kolesnikova OP, Kudaeva OT, Volsky NN, et al. The experimental model of autoimmune process: the role of epigenetic variation in the population of mice hybrids. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015;70(2):152–158. doi: 10.15690/vramn.v70i2.1307 EDN: TVSSML
  18. Kataoka Y, Iwasaki T, Kuroiwa T, et al. The role of donor T cells for target organ injuries in acute and chronic graft-versus-host disease. Immunology. 2001;103(3):310–318. doi: 10.1046/j.1365-2567.2001.01240.x
  19. Okamoto I, Kohno K, Tanimoto T, et al. IL-18 prevents the development of chronic graft-versus-host disease in mice. J Immunol. 2000;164(11):6067–6074. doi: 10.4049/jimmunol.164.11.6067
  20. Volsky NN, Perminova OM, Goiman EV, Gavrilova ED. Effect of the Th1/Th2 ratio on the development of acute GvHD in the semiallogeneic system C57BL/6 → (C57BL/6 X DBA/2)F1. Immunologiya. 2018;39(1):26–31. doi: 10.18821/0206-4952-2018-39-1-26-31 EDN: XNAIOD
  21. Miroshnichenko SK, Patutina OA, Burakova EA, et al. Mesyl phosphoramidate antisense oligonucleotides as an alternative to phosphorothioates with improved biochemical and biological properties. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(4):1229–1234. doi: 10.1073/pnas.1813376116 EDN: VEMNEM
  22. Rus V, Svetic A, Nguyen P, et al. Kinetics of Th1 and Th2 cytokine production during the early course of acute and chronic murine graft-versus-host disease. Regulatory role of donor CD8+ T cells. J Immunol. 1995;155(5):2396–2406. Available from: https://www.semanticscholar.org/paper/Kinetics-of-Th1-and-Th2-cytokine-production-during-Rus-Svetić/6249b89b37b29d18086db2b89c2e8b73d055b86d
  23. Gursel I, Gursel M, Yamada H, et al. Repetitive elements in mammalian telomeres suppress bacterial DNA-induced immune activation. J Immunol. 2003;171(3):1393–1400. doi: 10.4049/jimmunol.171.3.1393
  24. Dong L, Ito S, Ishii KJ, Klinman DM. Suppressive oligonucleotides protect against collagen-induced arthritis in mice. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1686–1689. doi: 10.1002/art.20263
  25. Shirota H, Gursel M, Klinman DM. Suppressive oligodeoxynucleotides inhibit Th1 differentiation by blocking IFN-gamma- and IL-12-mediated signaling. J Immunol. 2004;173(8):5002–5007. doi: 10.4049/jimmunol.173.8.5002

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Выживаемость мышей в экспериментальной модели острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ).

Скачать (207KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Вес и клеточность тимуса в экспериментальной модели острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ). * — статистическая достоверность между опытной группой и интактным контролем (p < 0,05); # — статистическая достоверность между опытными группами: оРТПХ + μ-ODN4084-F относительно оРТПХ (p < 0,05).

Скачать (143KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Вес и клеточность селезёнки в экспериментальной модели острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ). * — статистическая достоверность между опытной группой и интактным контролем (p < 0,05); # — статистическая достоверность между опытными группами: оРТПХ + μ-ODN4084-F относительно каждой из опытных групп на 12-й день оценки (p < 0,05).

Скачать (153KB)
Метаданные

© Гаврилова Е.Д., Гойман Е.В., Держалова А.Ш., Стеценко Д.А., Буракова Е.А., 2024

Ссылка на описание лицензии: https://eco-vector.com/for_authors.php#07