Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of acute and chronic kidney injury



Citar

Texto integral

Acesso aberto Acesso aberto
Acesso é fechado Acesso está concedido
Acesso é fechado Acesso é pago ou somente para assinantes

Resumo

The study of immunological markers and molecular predictors of chronic kidneys disease progression, as well as the elucidation of the underlying causes of acute kidneys injury, has become highly relevant area of immunology in patients with comorbid atherosclerosis and diabetes mellitus over the past decade. Establishing the precise immunological mechanisms of this pathology offers a real opportunity to influence the course of the disease and increase the lifespan of patients without the use of extracorporeal treatments. Scientific research has demonstrated the existence of common immune-inflammatory mechanisms in chronic kidney disease across various human pathologies, demonstrating that inflammation, apoptosis, and fibrosis lead to the structural replacement of the renal parenchyma with connective tissue. Progressive inflammation leads to a decrease in the number of functioning nephrons and the loss of normal renal parenchyma, which underlies the pathogenesis of chronic kidney disease as a complication of the underlying disease. It has been newly demonstrated that in atherosclerosis, diabetic nephropathy, and a number of other diseases, even a single episode of acute kidney injury can potentially have long-term consequences, as it can rapidly progress to chronic kidney disease through increased inflammation, apoptosis, and fibrosis of kidney tissue. Clarifying these mechanisms and the mediators that regulate them will open new perspectives in the immunotherapy of renal fibrosis and in addressing the progression of chronic kidney disease. This review focuses on research on the role of cytokines in the progression of renal parenchymal fibrosis and new opportunities for targeted interventions against this pathological process in vivo.

Texto integral

ВВЕДЕНИЕ

           Прогрессирующее снижение количества функционирующих нефронов как следствие утраты нормальной паренхимы почек лежит в основе патогенеза хронической болезни почек (ХБП). В течение многих десятилетий научный поиск привел к доказательству наличия общих иммунно-воспалительных механизмов ХБП при разной патологии человека, свидетельствующий, что через воспаление, апоптоз и фиброз происходит структурная замена паренхимы почки на соединительную ткань [1, 2]. Исследование общих иммунологических маркеров и молекулярных предикторов прогрессирования ХБП и развития острого повреждения почек (ОПП), в том числе на фоне коморбидности с атеросклерозом и сахарным диабетом, одна из весьма актуальных задач в изучении иммунопатогенеза патологии. Даже однократное развитие ОПП может потенциально иметь долгосрочные последствия, поскольку способно прогрессировать до ХБП путем усиления воспаления, апоптоза и фиброза тканей почек [1]. Диабетическая нефропатия на фоне ХБП остается основной причиной терминальной стадии заболевания почек при сахарном диабете и основным фактором смертности у пациентов с сахарным диабетом [3].  На сегодняшний день единственным способом лечения значимых нарушений функции почек остается своевременное выявление клинико-лабораторных признаков возможного развития почечной недостаточности и подключение экстракорпоральных методов детоксикации [1]. Исследование содержания цитокинов и других медиаторов в крови, наряду с исследованием стандартных биохимических маркеров, на сегодняшний день вполне доступно, при этом они могут оказаться весьма значимыми маркерами развития ОПП и прогрессирования ХБП. Уточнение этих механизмов и факторов, их регулирующих, даст новые перспективы в терапии почечного фиброза и возможного воздействия на прогрессирование ХБП [1, 2].

  Ростовые  факторы -  трансформирующие  ростовые  факторы  альфа и  бета в формировании  почечного  фиброза,  развитии острого и хронического повреждения почек

 

        Фиброз почек является ключевым фактором в развитии ХБП, в ряде исследований представлено, что цитокины семейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) играют негативную роль в патофизиологическом прогрессировании этого заболевания почек [1, 4]. Однако их точная роль в механизмах развития и прогрессирования фиброза почек недостаточно выяснена и требует уточнения для применения в качестве ранних маркеров развития ОПП и возможного прогрессирования ХБП при ряде заболеваний, в том числе для применения в иммунотерапии. Учитывая, что сигнальные пути цитокинов суперсемейства TGF-β взаимодействуют с множеством факторов и сигнальных путей через механизмы трансляции сложных сигналов окружающей среды в определенные ответы, это позволяет осуществлять сложный контроль функции Tregs и Th17-клеток в зависимости от контекста, подчеркивая фундаментальную роль семейства TGF-β в иммунном балансе при разной патологии человека [4]. При ХБП, независимо от этиологии – сахарный диабет, гипертония, ишемия, острая травма, мочекаменная болезнь, – повышаются показатели TGF-β1, с ним связывают активацию профибротических сигнальных сетей и, как правило, прогрессирование основного заболевания [5]. По данным исследований [6, 7], TGF-β1 является основным участником почечного фиброгенеза, повреждения и апоптоза канальцевых клеток, инфильтрации иммуноцитами мезангиума, активации интерстициальных фибробластов и избыточного синтеза внеклеточного матрикса, что приводит к нарушению функции почек и хроническому терминальному поражению почек [8].

          Роль TGFβ в накоплении внеклеточного матрикса и патогенезе почечного фиброза достаточно давно изучается: ранние исследования с культурами мезангиальных клеток доказали, что TGF-β активирует отложение мезангиального матрикса в ткани почек на фоне ХБП и при диабетической нефропатии [3, 9, 10]. До сих пор продолжается активное изучение роли факторов, таких как латентный связывающий белок трансформирующего фактора роста бета 4 (LTBP4) являющихся важными регуляторами активности TGF-β в почках, сигнализирующих и регулирующих накопление внеклеточного матрикса, а также ростовых факторов TGF-β2 и TGF-β3 9. TGF-β1 активирует рецептор ALK5 типа I, фосфорилирующий SMAD2/3, а также неканонические пути (src- киназа, EGFR, JAK/STAT, p53), управляющие фиброзной геномной программой [8]. В дальнейшем запускаются патофизиологические механизмы фиброза:  TGF-β1 стимулирует активацию и сборку комплексов p53-SMAD3, необходимых для транскрипции почечных фиброзных генов ингибитора активатора плазминогена-1, фактора роста соединительной ткани и самого TGF-β1, что индуцирует хроническое повреждение почек и прогрессирование основного заболевания 3. Ранее было доказано, что  антитела, нейтрализующие TGF-β, снижали вызванное травмой воспаление, апоптоз эпителия канальцев и почечный фиброз [11, 12].

         В 2020 году два независимых исследования подтвердили, что TGF-β1 является цитокином, способствующим фиброзу, и вырабатывается в этом случае, в основном, фибробластами, а также клетками почек, макрофагами, тромбоцитами, лимфоцитами и эпителиальными клетками [3, 13, 14]. Кроме того, вызванный в эксперименте  односторонней обструкцией мочеточника тубулоинтерстициальный фиброз модулировался через TGF-β1 и вызывал переход ОПП в ХБП за счет активации длинноцепочечной ацил-КоА-синтетазы, но точные механизмы до сих пор не ясны [1].

         В последние годы доказано, что воздействие на путь MALAT1/Smad2/3  может стать потенциальной терапевтической мишенью для уменьшения фиброза, опосредованного TGF-β1 для предотвращения перехода ОПП в ХБП [1]. На трехмерных моделях, имитирующих почечный фиброз на монослойно культивируемых клетках HK-2, было продемонстрировано, что уровни провоспалительных цитокинов и факторов роста, включая интерлейкин-1 бета (IL-1β), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), основной фактор роста фибробластов, TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3 были значимо увеличены [15]. Авторы оценили эффекты воздействия TGF-β  и ингибитора TGF-β на человеческие проксимальные эпителиальные клетки почечных канальцев (HK-2), человеческие эндотелиальные клетки пупочной вены и почечные фибробласты, полученные от пациента на модели фиброза почек и доказали негативное влияние на клетки в моделях почечного фиброза, получавших лечение TGF-β, в них зафиксирована увеличенная плотность сосудов, которая была достоверно уменьшена в клеточных моделях, получавших  лечение ингибитором TGF-β [15]. Однако, существуют данные, что ингибирование TGF-β не может воспрепятствовать прогрессированию ХБП, так как проксимальный каналец, наиболее уязвимый сегмент почек, заполнен гигантскими митохондриями и повреждение проксимального канальца, играя ключевую роль в прогрессировании ХБП, зависит от сигнализации TGF-β на гомеостаз митохондрий [16]. Авторы предполагают, что для прогрессирования ХБП повышение сигнализации TGF-β в гигантских митохондриях, а также возникающая вслед за этим митохондриальная дисфункция и воспаление в проксимальных канальцах почек более значимо, чем увеличение содержания TGF-β [16]. Однако вопрос остается открытым для исследований.

          МикроРНК (мРНК) трансформирующего фактора роста альфа (TGF-α), полученная из нейронов ствола мозга в эксперименте, была практически идентична мРНК, полученной из клеток почечной опухоли [17]. Экспрессия и функция TGF-α в почках до сих пор не полностью охарактеризованы и научные труды на эту тему единичные, кроме того, разногласия относительно  локализации, иммунореактивности и специфичности почечной мРНК TGF-α до сих пор существуют [18].

           В исследовании на культуре клеток в 2016 году было показано, что TGF-α играет роль в экспериментальном хроническом заболевании почек, связанном с редукцией нефрона [19]. Авторы доказали на экспериментальной модели диабетической нефропатии, что при блокаде TGFα антителами можно добиться терапевтического эффекта в плане предотвращения негативного влияния цитокина на мезангинальные клетки и на клетки почечных канальцев [19]. Патологическая роль TGF-α заключалась в поддержке воспаления в тканях почки и пролиферации клеток канальцев и мезангиума, эпителиально-мезенхимальному переходу посредством активации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) с последующей активацией фиброгенеза. Достаточно немногочисленные научные работы, посвященные исследованию роли TGF-α при ХБП, доказывают, что свои негативные эффекты цитокин реализует в ткани почек через EGFR, а постоянная активация рецептора ангиотензина II типа при АГ и ХБП способствует устойчивой EGFR-зависимой сигнализации для экспрессии трансформирующих ростовых факторов [20]. Тем более, что эти результаты согласуются с ранними работами по идентификации локализации TGF-α в проксимальных канальцах коркового вещества почек и частично в мозговом веществе почек [18]. Анализ содержания в крови TGF-α, несомненно, более доступен в условиях клиники, чем ИГХ исследование экспрессии рецепторов цитокина в тканях почек. Полученный положительный опыт при экспериментальном фармакологическом ингибировании рецептора TGFα - EGFR в плане значительного снижения фиброгенеза в почках предопределяет исследование  данного цитокина в крови пациентов в будущем как таргетного маркера и будет весьма актуально при создании  терапевтической модели коррекции фиброгенеза тканей почки [20].

роль цитокинов - IL-6, IL-1, IL-8, IL-17, IL-10, IL-4, IL-13 В ПАТОГЕНЕЗЕ Острого и Хронического повреждения паренхимы почек

         Исследования системной продукции ряда провоспалительных цитокинов ˗ IL-6 и IL-8 при ХБП более многочисленны, причём авторы российские и зарубежные сходятся во мнении, что данная группа интерлейкинов имеет как прогностическое, так и таргетное терапевтическое значение при ХБП [3, 10]. Анализ данной группы медиаторов может использоваться в комплексной оценке возможного текущего повреждения почек и/или нарушения их функции, в том числе при сочетании ХБП и патологии сердечно-сосудистой системы и при антицитокиновой терапии заболеваний [21-23]. Повышенный уровень в крови IL-6 также достоверно связан с осложнениями сахарного диабета (СД) – в том числе с диабетической ХБП [10, 24].  Дифференцировка и пролиферация гладкомышечных клеток сосудов при СД, сопровождающая повышением продукции тромбоцитарного ростового фактора, обусловлена также тканевой гиперпродукцией IL-6 [22]. Авторы системного обзора представляют роль IL-6 в атеротромбозе и образовании аневризм, острых коронарных синдромах, сердечной недостаточности и атеротромботических осложнениях, связанных с ХБП и непосредственно с терминальной стадией почечной недостаточности [1].

        Доказана также повышенная продукция in situ цитокинов и хемокинов при ХБП и диабетической нефропатии, включая IL-6, IL-1β, IL-4 и эотаксин. Кроме того, авторы подчёркивают, что эти медиаторы могут играть важную роль в прогрессировании интерстициального воспаления при диабетической болезни почек и  прогрессирующем снижении СКФ [10, 24].

        В экспериментальной модели на животных было доказано, в частности, что почки мышей с односторонней окклюзии мочеточника при ишемии-реперфузии  имеют повышенные уровни растворимого рецептора IL-6 (sIL-6R) при прогрессировании фиброза почек [25]. В исследовании применяли препарат Fc-gp130 для специфической блокировки транс-сигнализации IL-6 и ослабления фосфорилирования STAT3, вызванное TGF-β1 в фибробластах, чем уменьшили почечный фиброз у мышей:  снизилась атрофия канальцев и продукция внеклеточного матричного белка [25]. Антицитокиновые препараты, такие как зилтивекимаб - ингибитор лиганда IL-6 созданы специально для использования при атеросклеротических заболеваниях на фоне ХБП с терминальной стадией ХПН для пациентов с высокими остаточными атеротромботическим и воспалительным рисками [22]. Антицитокиновая терапия у этой категории пациентов может играть решающую роль, однако комплексных критериев для назначения данной терапии и оценки эффективности, достаточности доз препаратов на сегодняшний день недостаточно. Кроме того, возможность оценки активности фиброза почек как проявления терминальной ХБП, не имеющей эффективных методов лечения, до сих пор крайне ограничены. Поэтому исследование потенциала  использования IL-6 как одного из маркеров при ОПП и ХБП для оптимизации существующих схем терапии является актуальной задачей, в том числе, учитывая недавнее подтверждение пути прогрессирования почечного интерстициального фиброза через Wnt/β-катенин, что открывает новые возможности замедления его прогрессирования через ось DNMT1/FOXO3a/Wnt/β-катенин [25, 26].

         Роль IL-8 в патогенезе ОПП и ХБП преимущественно рассматривается как действие провоспалительного фактора на старте заболевания до развития почечного фиброза или постинфекционного гломерулонефрита [27, 28]. Однако,  например, диабетическая нефропатия, признанная во всём мире основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности, в последние годы признана воспалительным заболеванием из-за вовлечения в её патогенез воспалительных медиаторов, в том числе IL-1β и IL-8 [2, 10]. В исследовании 2025 г. у пациентов с сердечной недостаточностью и терминальной стадией ХПН, проходящих гемодиализ, уровни IL-6, IL-8, IL-1α и других цитокинов были значимо повышены, а показатель, например, IL-2Rα  в крови с достоверностью 90 процентов может предсказывать систолическую дисфункцию правого желудочка [2]. 

        Интерлейкин-33 (IL-33), член семейства IL-1, также играет роль в гомеостазе и восстановлении тканей, содержится в ядрах клеток эндотелия, эпителиальных клетках барьерных тканей и фибробластических стромальных клетках, он высвобождается при повреждении клеток и активирует Myd88-зависимые сигнальные пути, экспрессирующие рецептор ST2 (IL-1RL1) [29]. Основываясь на данных о том, что повреждение миокарда ишемией-реперфузией является основной причиной смертности у пациентов с ХБП, в эксперименте на животной модели было доказано иммунногистохимически, что при ХБП и ишемии-реперфузии миокарда статистически более высокие уровни миелопероксидазы, KIM-1 и IL-33 [30]. При диабетической нефропатии межклеточные взаимодействия через ось IL-33-ST2 были значимо усилены, как и концентрация сывороточного IL-33 и его экспрессия в эпителии канальцев почек, тогда как добавление антител против IL-33 ослабляло воспаление в почечном эпителии этой категории пациентов [31]. Однако данные об этой роли цитокина в ХБП малочисленны и его значение в механизмах этой патологии находится в процессе изучения.

        Помимо вышеуказанных медиаторов, не менее значимую роль в патогенезе фиброза при ХБП отводят тромбоцитарному фактору роста, IL-10, IL-13, IL-17 [32]. IL-4 и IL-13 известные активаторы Th2-ответа иммунитета, управляющие дифференциацией наивных CD4+ хелперных Т-клеток в Th2-клетки [33]. В 2024 г. продемонстрирован ряд эффектов IL-13 у молодых реципиентов, где цитокин приостанавливал апоптоз клеток эпителия канальцев и способствовал регенерации посредством активации сигнального пути JAK-STAT in vivo и in vitro, имея перспективный терапевтический потенциал при ОПП [34].

           В исследованиях последних лет высказана была гипотеза, что IL-17 не только участвует в иммунопатогенезе аутоиммунного гломерулонефрита, но и запускает механизмы деструктивного воспаления почек через патологию эпителия почечных канальцев на уровне рибосом и трансляции [35, 36]. Известно, что IL-17 активирует несколько посттранскрипционных сигнальных путей сети РНК-связывающих белков, активируя пока не совсем ясные механизмы [37]. Этот факт был подтверждён экспериментом, где значимо повышенные уровни IL-17, RORγt и доля Th17-клеток были обнаружены в образцах ткани почек у животных при сепсис-ассоциированном ОПП [38]. Данные вполне согласуются с результатами другой клинической работы, где в случае мембранозной нефропатии было зафиксировано значительное увеличение количества Th17-клеток и IL-17 в мононуклеарных клетках крови, и значимое снижение Tregs клеток и IL-10 [39]. При этом концентрация IL-17 в крови положительно коррелировала с протеинурией, а содержание IL-10 в крови ˗ отрицательно [39]. Однако подобные исследования, в том числе изучение Tregs/Th17-клеток и IL-17 при ХБП и ОПП после аортокоронарного шунтирования сосудов сердца, на сегодняшний день единичны и весьма актуальны дальнейшие исследования в этом направлении.

             Действие коммуникационных молекул может быть и разнонаправленно – ранее считалось, что IL-10 действует как антифиброзный цитокин, но в последние годы эта его роль подверглась сомнениям [40, 41]. В противовес, ряд новых работ по-прежнему продемонстрировали протекторную роль IL-10 при фиброзе почек, где механизмы его действия исследованы на линии мышей IL-10 -/- и клетках TCMK-1 (клеточная линия эпителия почечных канальцев мышей). Стресс эндоплазматического ретикулума (ERS), апоптоз и фиброз в почках у мышей IL-10 -/- были значимо более выражены, чем у мышей IL-10 +/+ после односторонней обструкции мочеточника [42]. Экспериментальное лечение 4-фенилбутиратом (ингибитором ERS) вызвало резкое снижение эпителиального стресса, апоптоза и факторов, связанных с фиброзом в тканях почек мышей IL-10 -/- по сравнению с контрольными животными, что доказало протективную роль цитокина в плане апоптоза и фиброза при ХБП [43]. Авторы считают, что антифиброзное действие IL-10 обусловлено ингибированием апоптоза, опосредованного стрессовым поражением эндоплазматического ретикулума. Протекторная роль IL-10 при почечном фиброзе, при артериальной гипертензии на фоне ХБП проявилась аналогично: цитокин показал защитную функцию, влияя на периваскулярный жир и адвентициальную оболочку сосудов почек и мозга [44]. В метаобзоре от 2022 года авторы пришли к выводу, что при тяжелой инфекции на фоне ХБП, позитивное влияние IL-10 и Tregs клеток выражается в поддержании гомеостаза тканей почек путем ингибирования чрезмерной воспалительной реакции, регулирования  иммунитета, задержки развития фиброза тканей и в содействии  восстановлению тканей. По мнению авторов, IL-10 может быть связан с апоптозом клеток почечных канальцев и воспалительным ответом почек при прогрессировании ОПП, тем самым предотвращая трансформацию ОПП в ХБП, и он вполне может служить потенциальной терапевтической мишенью [45]. Программированная клеточная гибель, как известно, цитокинопосредованный механизм, на который влияют не только определенные цитокины, но концентрация и баланс их на органном и системном уровнях, плюс микроокружение клетки, баланс окислительных и восстановительных молекул в её митохондриях [46, 47]. Несбалансированный гомеостаз эндоплазматического ретикулума при ХБП активирует несколько генов, связанных с фиброзом почек, таких как TGF-β, IL-10, IL-1β и α-гладкомышечный актин [48, 49]. Клетки (TCMK-1) эпителия почечных канальцев продемонстрировали апоптоз после экспериментального стресса, и как следствие, развивался фиброз как конечный результат повреждения тканей почек с последующим воспалением: цитокины и окислительные радикалы продуцировались лейкоцитами, далее -  пролиферация клеток эпителия, регенерация, синтез внеклеточного матрикса и образование рубцов [32, 42, 49].

Заключение

       Таким образом, в последние годы исследование иммунных механизмов развития почечного фиброза и его регрессии  при остром повреждении почек и хронической болезни почек расширило понимание защитных эффектов со стороны иммунных клеток, роль растворимых медиаторов и молекул межклеточной сигнализации. Результаты проанализированных экспериментальных исследований всё более проясняют триггерные воздействия и этапы развития апоптоза и фиброза паренхимы почек, способствуя разработке новых терапевтических подходов. Исследования роли про- и противовоспалительных цитокинов при остром и хроническом повреждении почечной паренхимы в коморбидности с сердечно-сосудистой патологией и сахарным диабетом стали весьма актуальны в последние годы, в том числе в разработке новых и оптимизации классических методов диагностики и лечения. Инновационные разработки эффективной иммунотерапии осложнений этой тяжелой соматической патологии основаны на уточнённой протективной и инициирующей роли цитокинов при воздействии на организм пациентов разных эпигенетических факторов.

×

Sobre autores

Vasily Fisenko

Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток, Россия;
Дальневосточный федеральный университет, Владивосток, Россия

Email: fishman@mail.ru
ORCID ID: 0000-0001-9641-0159
Código SPIN: 1231-5948
690922, Приморский край, г. Владивосток, остров Русский, поселок Аякс,10 (корпус 25)

Victoria Zdor

Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток, Россия;
Клиника диабета и эндокринных заболеваний, ООО «Центр», Владивосток, Россия

Autor responsável pela correspondência
Email: victoria.zdor@mail.ru
ORCID ID: 0000-0003-1085-3632
Código SPIN: 5018-1630

д.м.н.

Rússia

Elena Markelova

Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток, Россия;

Email: markelova.ev@tgmu.ru
ORCID ID: 0000-0001-5846-851X
Código SPIN: 3661-5026

д.м.н., профессор

Bibliografia

  1. Puri B, Majumder S, Gaikwad AB. CRISPR/Cas9 Based Knockout of lncRNA MALAT1 Attenuates TGF-Β1 Induced Smad 2/3 Mediated Fibrosis during AKI-to-CKD Transition. Eur J Pharm Sci. 2025;207,107044. doi: 10.1016/j.ejps.2025.107044.
  2. Lv B, Wang Z, Suo Y, Shao S, Yuan M, Zhang Y, Wang L, Li G, Bao Q. IL-2Rα Is a Potential Biomarker for Heart Failure Diagnosis of Patients with End-Stage Renal Disease and Haemodialysis. ESC Heart Fail. 2025;12 (1):118–132. doi: 10.1002/ehf2.15051.
  3. Mohandes S, Doke T, Hu H, Mukhi D, Dhillon P, Susztak K. Molecular Pathways That Drive Diabetic Kidney Disease. J Clin Invest. 2023;133 (4): e165654. doi: 10.1172/JCI165654.
  4. Wang J, Zhao X, Wan YY. Intricacies of TGF-β Signaling in Treg and Th17 Cell Biology. Cell Mol Immunol. 2023;20(9):1002–1022. doi: 10.1038/s41423-023-01036-7.
  5. Napsheva AM, Khotko DN, Maslyakova GN, Tarasenko АI, Popkov VM. Expression of profibrotic markers TGF-Β1, MMP-9 and FGFR in the kidneys of patients with urolithiasis during the development of chronic kidney disease. Urologiia. 2024;6:12˗16. doi: 10.18565/urology.2024.6.12˗16.
  6. Ma T-T, Meng X-M. TGF-β/Smad and Renal Fibrosis. Adv Exp Med Biol. 2019;1165:347–364. doi: 10.1007/978-981-13-8871-2_16.
  7. Livingston MJ, Shu S, Fan Y, Li Z, Jiao Q, Yin X-M, Venkatachalam MA, Dong Z. Tubular Cells Produce FGF2 via Autophagy after Acute Kidney Injury Leading to Fibroblast Activation and Renal Fibrosis. Autophagy. 2023;19 (1):256–277. doi: 10.1080/15548627.2022.2072054.
  8. Higgins SP, Tang Y, Higgins CE, Mian B, Zhang W, Czekay R-P, Samarakoon R, Conti DJ, Higgins PJ. TGF-Β1/P53 Signaling in Renal Fibrogenesis. Cell Signal. 2018;43:1–10. doi: 10.1016/j.cellsig.2017.11.005.
  9. Su C-T, See DHW, Huang Y-J, Jao T-M, Liu S-Y, Chou C-Y, Lai C-F, Lin W-C, Wang C-Y, Huang J-W, Hung K-Y. LTBP4 Protects Against Renal Fibrosis via Mitochondrial and Vascular Impacts. Circ Res. 2023;133(1):71–85. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.322494.
  10. Araújo LS, Torquato BGS, da Silva CA, Dos Reis Monteiro MLG, Dos Santos Martins ALM, da Silva MV, Dos Reis MA, Machado JR. Renal Expression of Cytokines and Chemokines in Diabetic Nephropathy. BMC Nephrol. 2020;21 (1):308. doi: 10.1186/s12882-020-01960-0.
  11. Gagliardini E, Benigni A. Role of Anti-TGF-Beta Antibodies in the Treatment of Renal Injury. Cytokine Growth Factor Rev. 2006;17 (1–2):89–96. doi: 10.1016/j.cytogfr.2005.09.005.
  12. Miyajima A, Chen J, Lawrence C, Ledbetter S, Soslow RA, Stern J, Jha S, Pigato J, Lemer ML, Poppas DP, Vaughan ED, Felsen D. Antibody to Transforming Growth Factor-Beta Ameliorates Tubular Apoptosis in Unilateral Ureteral Obstruction. Kidney Int. 2000;58(6):2301–2313. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00414.x.
  13. Liu P, Zhang B, Chen Z, He Y, Du Y, Liu Y, Chen X. m6A-Induced lncRNA MALAT1 Aggravates Renal Fibrogenesis in Obstructive Nephropathy through the miR-145/FAK Pathway. Aging (Albany NY). 2020;12(6):5280–5299. doi: 10.18632/aging.102950.
  14. Gao L, Zhong X, Jin J, Li J, Meng XM. Potential Targeted Therapy and Diagnosis Based on Novel Insight into Growth Factors, Receptors, and Downstream Effectors in Acute Kidney Injury and Acute Kidney Injury-Chronic Kidney Disease Progression. Signal Transduct Target Ther. 2020;5 (1):9. doi: 10.1038/s41392-020-0106-1.
  15. Hwang S-H, Lee Y-M, Choi Y, Son HE, Ryu JY, Na KY, Chin HJ, Jeon NL, Kim S. Role of Human Primary Renal Fibroblast in TGF-Β1-Mediated Fibrosis-Mimicking Devices. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10758. doi: 10.3390/ijms221910758.
  16. Kayhan M, Vouillamoz J, Rodriguez DG, Bugarski M, Mitamura Y, Gschwend J, Schneider C, Hall A, Legouis D, Akdis CA, Peter L, Rehrauer H, Gewin L, Wenger RH, Khodo SN. Intrinsic TGF-β Signaling Attenuates Proximal Tubule Mitochondrial Injury and Inflammation in Chronic Kidney Disease. Nat Commun. 2023;14(1):3236. doi: 10.1038/s41467-023-39050-y.
  17. Kudlow JE, Bjorge JD. TGF Alpha in Normal Physiology. Semin Cancer Biol . 1990;1(4):293–302. PMID: 2103504.
  18. Xian CJ. Expression of Transforming Growth Factor-Alpha mRNA and Peptide in Rodent Kidneys. Histochem Cell Biol. 1999;111(6):467–475. doi: 10.1007/s004180050383.
  19. Heuer JG, Harlan SM, Yang DD, Jaqua DL, Boyles JS, Wilson JM, Heinz-Taheny KM, Sullivan JM, Wei T, Qian H-R, Witcher DR, Breyer MD. Role of TGF-Alpha in the Progression of Diabetic Kidney Disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;312(6):F951–F962. doi: 10.1152/ajprenal.00443.2016.
  20. Chen J, Chen J-K, Nagai K, Plieth D, Tan M, Lee T-C, Threadgill DW, Neilson EG, Harris RC. EGFR Signaling Promotes TGFβ-Dependent Renal Fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2012;23(2):215–224. doi: 10.1681/ASN.2011070645.
  21. Prasad K, Mishra M. Mechanism of Hypercholesterolemia-Induced Atherosclerosis. Rev Cardiovasc Med. 2022;23(6):212. doi: 10.31083/j.rcm2306212.
  22. Ridker PM, Rane M. Interleukin-6 Signaling and Anti-Interleukin-6 Therapeutics in Cardiovascular Disease. Circ Res. 2021;128 (11):1728–1746. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319077.
  23. Murkamilov I T, Aitbaev KA, Fomin VV, Murkamilova ZHA, Sabirov IS, Raimzhanov ZR, Redzhapova NA, Yusupov FA. Proinflammatory cytokines in patients with chronic kidney disease: in focus on interleukin-6. Archives of Internal Medicine. 2019;9(6):428–433.
  24. Jin Z, Zhang Q, Liu K, Wang S, Yan Y, Zhang B, Zhao L. The Association between Interleukin Family and Diabetes Mellitus and Its Complications: An Overview of Systematic Reviews and Meta-Analyses. Diabetes Res Clin Pract. 2024;210:111615. doi: 10.1016/j.diabres.2024.111615.
  25. Chen W, Yuan H, Cao W, Wang T, Chen W, Yu H, Fu Y, Jiang B, Zhou H, Guo H, Zhao X. Blocking Interleukin-6 Trans-Signaling Protects against Renal Fibrosis by Suppressing STAT3 Activation. Theranostics. 2019; 9(14):3980–3991. doi: 10.7150/thno.32352.
  26. Guo X, Zhu Y, Sun Y, Li X. IL-6 Accelerates Renal Fibrosis after Acute Kidney Injury via DNMT1-Dependent FOXO3a Methylation and Activation of Wnt/β-Catenin Pathway. Int Immunopharmacol. 2022;109:108746. doi: 10.1016/j.intimp.2022.108746.
  27. Karzakova LM, Kudryashov SI, Borisova LV, Zhuravleva NV, Komelyagina NA, Odintsova AV, Sidorov IA. Features of the Immunological Profile of Blood and Urine in Patients with Post-Infectious Glomerulonephritis. Klin Lab Diagn. 2021;66 (10):610–617. doi: 10.51620/0869-2084-2021-66-10-610-617.
  28. Zhou J, Li H, Zhang L, Chen G, Wang G, Zhu H, Hao Y, Wu G. Removal of Inflammatory Factors and Prognosis of Patients with Septic Shock Complicated with Acute Kidney Injury by Hemodiafiltration Combined with HA330-II Hemoperfusion. Ther Apher Dial. 2024;28(3):460–466. doi: 10.1111/1744-9987.14108.
  29. Cayrol C, Girard J-P. Interleukin-33 (IL-33): A Critical Review of Its Biology and the Mechanisms Involved in Its Release as a Potent Extracellular Cytokine. Cytokine. 2022;156:155891. doi: 10.1016/j.cyto.2022.155891.
  30. Beikoghli Kalkhoran S, Basalay M, He Z, Golforoush P, Roper T, Caplin B, Salama AD, Davidson SM, Yellon DM. Investigating the Cause of Cardiovascular Dysfunction in Chronic Kidney Disease: Capillary Rarefaction and Inflammation May Contribute to Detrimental Cardiovascular Outcomes. Basic Res Cardiol. 2024;119(6):937–955. doi: 10.1007/s00395-024-01086-6.
  31. Ye Y, Huang A, Huang X, Jin Q, Gu H, Liu L, Yu B, Zheng L, Chen W, Guo Z. IL-33, a Neutrophil Extracellular Trap-Related Gene Involved in the Progression of Diabetic Kidney Disease. Inflamm Res. 2025;74 (1):15. doi: 10.1007/s00011-024-01981-7.
  32. Lurje I, Gaisa NT, Weiskirchen R, Tacke F. Mechanisms of Organ Fibrosis: Emerging Concepts and Implications for Novel Treatment Strategies. Mol Aspects Med. 2023; (92):101191. doi: 10.1016/j.mam.2023.101191.
  33. Oweis AO, Al-Qarqaz F, Bodoor K, Heis L, Alfaqih MA, Almomani R, Obeidat MA, Alshelleh SA. Elevated Interleukin 31 Serum Levels in Hemodialysis Patients Are Associated with Uremic Pruritus. Cytokine. 2021; 138: 155369. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155369.
  34. Yu C, Zhang J, Pei J, Luo J, Hong Y, Tian X, Liu Z, Zhu C, Long C, Shen L, He X, Wen S, Liu X, Wu S, Hua Y, Wei G. IL-13 Alleviates Acute Kidney Injury and Promotes Regeneration via Activating the JAK-STAT Signaling Pathway in a Rat Kidney Transplantation Model. Life Sci. 2024; 341: 122476. doi.org/10.1016/j.lfs.2024.122476.
  35. Akhter S, Tasnim FM, Islam MN, Rauf A, Mitra S, Emran TB, Alhumaydhi FA, Khalil AA, Aljohani ASM, Al Abdulmonem W, Thiruvengadam M. Role of Th17 and IL-17 Cytokines on Inflammatory and Auto-Immune Diseases. Curr Pharm Des. 2023;29(26):2078–2090. doi.org/10.2174/1381612829666230904150808.
  36. Li Y, Vyas SP, Mehta I, Asada N, Dey I, Taylor TC, Bechara R, Amatya N, Aggor FEY, Coleman BM, Li D-D, Yamamoto K, Ezenwa O, Sun Y, Sterneck E, McManus CJ, Panzer U, Biswas PS, Savan R, Das J, Gaffen SL. The RNA Binding Protein Arid5a Drives IL-17-Dependent Autoantibody-Induced Glomerulonephritis. J Exp Med. 2024;221(9):e20240656. doi.org/10.1084/jem.20240656.
  37. Li X, Bechara R, Zhao J, McGeachy MJ, Gaffen SL. IL-17 Receptor-Based Signaling and Implications for Disease. Nat Immunol. 2019;20(12):1594–1602. doi.org/10.1038/s41590-019-0514-y.
  38. Luo C, Luo F, Man X, Liu X, Zhao L, Che L, Zhang W, Guo J, Cai S, Wang D, Xu Y. Mesenchymal Stem Cells Attenuate Sepsis-Associated Acute Kidney Injury by Changing the Balance of Th17 Cells/Tregs via Gal-9/Tim-3. Curr Stem Cell Res Ther 2023;18(4):540–550. doi.org/10.2174/1574888X17666220511151343.
  39. Ma D-H, Yang X-D, Hua Q-J, Hou Y-L, Liu Y, Xu Q-Y, Lian L, Zhou Y-L, Guo M-H. Changes and Significance of Treg and Th17 in Adult Patients with Primary Membranous Nephropathy. Clin Nephrol. 2021;96(3):155–164. doi: 10.5414/CN110333.
  40. Shih L-J, Yang C-C, Liao M-T, Lu K-C, Hu W-C, Lin C-P. An Important Call: Suggestion of Using IL-10 as Therapeutic Agent for COVID-19 with ARDS and Other Complications. Virulence. 2023;14(1):2190650. doi: 10.1080/21505594.2023.2190650.
  41. Matsuzaki S, Pouly J-L, Canis M. IL-10 Is Not Anti-Fibrotic but pro-Fibrotic in Endometriosis: IL-10 Treatment of Endometriotic Stromal Cells in Vitro Promotes Myofibroblast Proliferation and Collagen Type I Protein Expression. Hum Reprod. 2023;38(1):14–29. doi: 10.1093/humrep/deac248.
  42. Jung K, Lee T, Kim J, Sung E, Song I. Interleukin-10 Protects against Ureteral Obstruction-Induced Kidney Fibrosis by Suppressing Endoplasmic Reticulum Stress and Apoptosis. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10702. doi: 10.3390/ijms231810702.
  43. Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi, N.; Grande R, Sapienza P, Franciscis S. de, Mastroroberto P, Serra R. The Association of Matrix Metalloproteinases with Chronic Kidney Disease and Peripheral Vascular Disease: A Light at the End of the Tunnel? Biomolecules. 2020;10 (1):154. doi: 10.3390/biom10010154.
  44. Guzik TJ, Nosalski R, Maffia P, Drummond GR. Immune and Inflammatory Mechanisms in Hypertension. Nat Rev Cardiol. 2024;21(6):396–416. doi: 10.1038/s41569-023-00964-1.
  45. Wei W, Zhao Y, Zhang Y, Jin H, Shou S. The Role of IL-10 in Kidney Disease. Int Immunopharmacol. 2022;108,108917. doi: 10.1016/j.intimp.2022.108917.
  46. Portilla D. Apoptosis, Fibrosis and Senescence. Nephron Clin Pract. 2014;127 (1–4):65–69. doi: 10.1159/000363717.
  47. Sinuani I, Beberashvili I, Averbukh Z, Sandbank J. Role of IL-10 in the Progression of Kidney Disease. World J Transplant. 2013;3(4):91–98. doi: 10.5500/wjt.v3.i4.91.
  48. Sun YBY, Qu X, Caruana G, Li J. The Origin of Renal Fibroblasts/Myofibroblasts and the Signals That Trigger Fibrosis. Differentiation. 2016;92(3):102–107. doi: 10.1016/j.diff.2016.05.008.
  49. Broughton G, Janis JE, Attinger C E. Wound Healing: An Overview. Plast Reconstr Surg. 2006;117(7Suppl),1e-S-32e-S. doi: 10.1097/01.prs.0000222562.60260.f9.

Arquivos suplementares

Arquivos suplementares
Ação
1. JATS XML
Baixar

Declaração de direitos autorais © Zdor V.,

Link à descrição da licença: https://eco-vector.com/for_authors.php#07