Enteroviral meningitis in children: from neuroinvasion mechanisms to modern methods of outcome prediction



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Review Aim: To analyze current data on neuroinvasion and neuroinflammation mechanisms in enterovirus infections underlying neurovirulence, and to comprehensively evaluate existing and emerging approaches for predicting adverse neurological outcomes of enteroviral meningitis (in children, focusing on biomarker discovery and risk stratification algorithm development.

Materials and Methods: We analyzed contemporary scientific literature on the pathogenesis of enterovirus infections, emphasizing neurotropism, neuroinvasion pathways, and intrathecal inflammation. We systematized data on prognostic methods, including instrumental diagnostics, cerebrospinal fluid and serum laboratory tests, and integrated mathematical models. Special attention was given to assessing the potential of chemiluminescent analysis for evaluating neutrophil functional-metabolic activity.

Results: Literature analysis revealed complex, complementary enterovirus neuroinvasion mechanisms driving neuroinflammation and determining the risk of long-term consequences. Modern prognostic approaches are diverse; however, comprehensive models integrating clinical-anamnestic, instrumental, and laboratory data provide the most accurate risk stratification. Assessment of neutrophil functional status using chemiluminescent analysis, particularly in cerebrospinal fluid, is a promising approach given their key role in neuroinvasion ("Trojan horse") and modulation of neuroinflammation in enteroviral menin. Respiratory burst parameters (activation rate, peak intensity, total reactive oxygen species (ROS) volume, activation index) may serve as early biomarkers of intrathecal inflammation severity, phagocytic reserve depletion, and complication risk.

Conclusion: The priority task is the development and validation of algorithms for predicting adverse outcomes of enteroviral menin in children, based on a combination of the most informative parameters. This includes promising indicators of cerebrospinal fluid neutrophil functional-metabolic activity assessed by chemiluminescent analysis. Implementing such algorithms will optimize clinical monitoring and rehabilitation strategies to minimize neurological deficits.

Full Text

Введение:

Род Enterovirus, входящий в состав семейства Picornaviridae, представляет собой обширную группу вирусов, характеризующихся высокой генетической вариабельностью, высокой контагиозностью и способностью вызывать широкий спектр заболеваний с вовлечением в патологический процесс любых органов и систем. Такое разнообразие клинических форм во многом определяется высокой генетической пластичностью и разнообразием серотипов возбудителя.

Согласно актуальной классификации, утверждённой международным комитетом по таксономии вирусов (ICTV), род Enterovirus подразделяется на следующие и виды и серотипы (всего 116) [1, 2], отражающие их эволюционное разнообразие и патогенный потенциал: Enterovirus alphacoxsakie (Коксаки А 2–8, 10, 12, 14, 16, 71, 76, 89–91, 114, 119–121 и энтеровирусы обезьян А 92, 122, 123, 124, 125), Enterovirus betacoxsakie (Коксаки A9; Коксаки B 1-6; ECHO B 1–7, 9, 11–21, 24–27, 29–33; Энтеровирусы В69, 73–75, 77–88, 93, 97–98, 100–107 и энтеровирусы обезьян 110-113, SA5), Enterovirus coxsakiepol (Полиовирусы 1–3; Вирусы Коксаки А 1, 11, 13, 17, 19–22, 24; Энтеровирусы 95–99, 102, 104–105, 109, 113, 116–118), Enterovirus deconjuncti (Энтеровирусы D 68, 70, 94, 111).

Среди представителей рода Enterovirus многие обладают выраженной нейротропностью, что определяет их способность вызывать тяжелые поражения центральной нервной системы (ЦНС). К числу ключевых нейротропных патогенов относятся, в частности, Enterovirus betacoxsakie (Коксаки A9, B5; ECHO 4, 6, 9, 11, 13, 18, 30), Enterovirus alphacoxsakie (A71, Коксаки А2), Enterovirus deconjuncti (D68) и, в особенности, вид Enterovirus coxsakiepol [3]. Среди многообразия клинических форм энтеровирусной инфекции (ЭВИ) наиболее ургентными, требующими незамедлительного медицинского вмешательства, являются формы с поражением ЦНС. К ним относятся серозные менингиты, энцефалиты, менингоэнцефалиты, острые вялые параличи (ОВП) и другие неврологические осложнения [4]. Исторически тяжелые поражения ЦНС ассоциировались с полиовирусами (Enterovirus coxsakiepol). Однако в условиях массовой вакцинопрофилактики полиомиелита ведущая роль при поражении нервной системы перешла к неполиомиелитным энтеровирусам (НПЭВ). В современной структуре инфекционных поражений ЦНС доминируют серозные менингиты, при этом 85-90% случаев серозных менингитов имеют энтеровирусную этиологию.

Учитывая высокую частоту энтеровирусной этиологии серозных менингитов, современные исследования демонстрируют, что течение энтеровирусного менингита (ЭВМ) обладает определенным "коварством". По литературным данным, среди реконвалесцентов вирусного серозного менингита (ВСМ) в 40-70% случаев [5, 6, 7] на фоне клинического выздоровления в последующие месяцы нередко формируются функциональные нарушения, такие как: цереброастенический (39-45%), астено-невротический (12-30%), гипертензионный (9-12%) синдромы, очаговая микросимптоматика, синдром гипоталамической дисфункции, когнитивный дефицит, неврозоподобные состояния [5, 6, 7]. Высокая частота отсроченных неврологических нарушений среди реконвалесцентов диктует необходимость разработки надежных методов прогнозирования таких исходов. Этот фактор является ключевым стимулом для исследователей, занимающихся вопросом прогноза отдаленных последствий энтеровирусного менингита у детей.

Пути нейроинвазии энтеровирусов

Учитывая высокий нейротропный потенциал многих представителей рода Enterovirus, и тяжесть вызываемых ими поражений ЦНС, ключевым вопросом патогенеза ЭВМ, является преодоление вирусом естественных защитных барьеров ЦНС. Энтеровирусы (ЭВ) эволюционно выработали различные стратегии нейроинвазии. Основными патогенетическими механизмами являются: ретроградный аксональный транспорт через двигательные нейроны, при котором вирус перемещается от нервно-мышечных соединений к спинному и головному мозгу. Также изучен механизм «троянского коня», заключающийся в инфицировании циркулирующих клеток иммунной системы (моноцитов, В-клеток, лейкоцитов), которые переносят вирус через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Дополнительным механизмом является прямое поражение эндотелиальных клеток гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), приводящее к повышению его проницаемости [8].

Ретроградный аксональный транспорт является ключевым механизмом нейроинвазии для полиовируса (PV) и энтеровируса А71 (EV71), хотя детали его молекулярной организации требуют дальнейшего изучения. Основная сложность в исследовании этого процесса заключается в его строгой зависимости от специфических человеческих рецепторов: PV использует hPVR/CD155, а EV71 - hSCARB2. Эти рецепторы необходимы для связывания вируса с нейроном, его интернализации и дальнейшего транспорта. Такая видоспецифичность значительно ограничивает возможности исследований, требуя использования трансгенных животных, экспрессирующих человеческие рецепторы, поскольку обычные мыши не восприимчивы к заражению дикими штаммами этих вирусов. На сегодняшний день экспериментально доказано, что геномная РНК PV транспортируется вместе с капсидом в составе интактной вирусной частицы по аксону к телу нейрона, а процесс "раздевания" (uncoating), то есть освобождения РНК из капсида инициируется только по достижении тела нейрона. Аналогичный механизм ретроградного транспорта интактных вирионов был продемонстрирован и для EV71, но опосредован уже его собственным рецептор [9, 10].

Таким образом, ретроградный аксональный транспорт, строго зависящий от взаимодействия вируса со специфическими рецепторами нейронов, представляет собой фундаментальный механизм нейропатогенеза. Этот путь позволяет вирусам эффективно обходить ГЭБ и достигать ЦНС, где репликация в мотонейронах приводит к их поражению и гибели, вследствие чего происходит развитие характерных тяжелых неврологических заболеваний. Выявленная универсальность этого механизма для PV и EV71 позволяет предположить его возможную роль в нейропатогенезе и других нейротропных энтеровирусов [10].

Помимо ретроградного аксонального транспорта, еще одним возможным механизмом нейроинвазии является прямое инфицирование естественных барьеров, окружающих головной и спинной мозг. ГЭБ функционирует как высокоизбирательный барьер, существенно ограничивающий проникновение крупных молекул, клеток и патогенов из кровеносного русла в ткань мозга. Аналогичным образом, хориоидное сплетение, расположенное в каждом из четырех желудочков головного мозга, контролирует продукцию цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и служит гематоликворным барьером (ГЛБ), который предотвращает проникновение большинства патогенов в ЦНС, одновременно обеспечивая доставку питательных веществ и удаление метаболических отходов [11].

В отличие от ГЭБ, ГЛБ выполняет функцию иммунного надзора в ЦНС и характеризуется относительно более высокой проницаемостью для клеток иммунной системы. ГЭБ же, напротив, обладает значительно более высокой устойчивостью к трансмиграции как клеток хозяина, так и инвазивных патогенов [11]. Экспериментальные данные подтверждают роль этого механизма нейроинвазии для таких энтеровирусов, как Коксаки B3 (CVB3), Echovirus 30 (EV30). При исследовании способности EV30 проникать через ГЛБ использовалась клеточная линия папилломы сосудистого сплетения человека (HiBCPP), имитирующая ГЛБ и полностью повторяющая её барьерные функции. Эксперименты продемонстрировали, что EV30 эффективно инфицирует клетки HiBCPP при заражении как с апикальной, так и с базальной поверхности и при этом не нарушает целостность барьера в течение 5 часов [12]. При исследовании CVB3 были проанализированы сагиттальные срезы мозга новорожденных мышей через 48 ч после инфицирования. Было обнаружено уменьшение размеров хориоидного сплетения (ХС), кровоизлияния в желудочки, деструкцию эпителиального слоя. Ключевым звеном патогенеза являлась способность CVB3 индуцировать экспрессию хемокина CCL12 в ХС. CCL12 привлекал в ХС из кровотока миелоидные клетки, экспрессирующие белок nestin. Впоследствии CVB3 инфицировал эти nestin-продуцирующие миелоидные клетки и использовал их как «троянский конь» для миграции из ГЛБ в нейрогенные зоны мозга [13].

Описанный для CVB3 механизм нейроинвазии, опосредованный инфицированием иммунных клеток, с последующим использованием их в качестве «троянского коня» является не уникальным, а отражает общую стратегию ЭВ. Действительно, способность энтеровирусов инфицировать иммунные клетки представляет собой еще один потенциальный механизм их нейроинвазии. Многочисленные ЭВ способны заражать циркулирующие иммунные клетки, которые затем могут транспортировать вирус через ГЭБ в ткань ЦНС.

В частности, EV71 демонстрирует широкий тропизмом к различным типам иммунных клеток. Исследования показали его репликацию в моноцитах, что стимулирует Т-клеточный ответ и продукцию цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-4), облегчая последующую миграцию инфицированных клеток в органы-мишени [14]. Кроме того, EV71 эффективно инфицирует незрелые дендритные клетки (ДК) человека через рецептор DC-SIGN. Инфицирование ДК сопровождается экспрессией вирусного белка VP1, повышением жизнеспособности и активацией ДК (увеличение экспрессии CD80, CD86, MHC I/II), а также высвобождением провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-12, TNF-α). При этом инфицированные ДК сохраняют способность стимулировать пролиферацию Т-лимфоцитов [15]. Тропизм EV71 также распространяется и на периферические мононуклеарные клетки крови (ПМК). Примечательно, что различные субгенотипы EV71, такие как C4a и B5, различаются по репликативной способности в ПМК и характеру индуцируемого цитокинового ответа, что потенциально влияет на их патогенность и нейроинвазивный потенциал [16].

Важная роль в преодолении ГЭБ продемонстрирована для нейтрофилов. Эксперименты на модели ГЭБ, выращенного из клеток эндотелия микрососудов головного мозга человека (hBLECs), выявили способность EV71 инфицировать нейтрофилы, причём вирусная нагрузка составила 28.3–67.5 копий вирусной РНК на клетку. Инфицированные нейтрофилы эффективно мигрировали через hBLECs без нарушения целостности барьера, выполняя роль вектора нейроинвазии EV-A71 в ЦНС [17].

Таким образом, нейроинвазия ЭВ представляет собой сложный многоэтапный процесс, лежащий в основе гетерогенности клинических проявлений ЭВИ и реализуемый через множество взаимодополняющих механизмов. Понимание ключевых патогенетических путей нейроинвазии и интратекального воспаления является фундаментом для поиска и обоснования биологических маркеров, способных отражать активность этих процессов и служить инструментом для прогнозирования исходов заболевания. Ключевую роль играет способность вирусов специфически взаимодействовать с рецепторами нейронов или клеток барьерных структур и иммунной системы, обеспечивая прикрепление и интернализацию, с последующей возможностью использовать клеточные транспортные системы или миграционные свойства иммунных клеток, для преодоления барьеров ЦНС. Высокая генетическая пластичность энтеровирусов, лежащая в основе их разнообразия, напрямую определяет вариабельность их нейротропного потенциала и предпочтительных путей инвазии.

Существующие методы прогноза исходов вирусных менингитов у детей

Существующие методы прогноза исходов вирусных менингитов у детей
Стремление предсказать индивидуальный риск развития отдаленных неврологических осложнений ЭВМ, обусловленных описанными выше сложными патогенетическими механизмами нейроинвазии и нейровоспаления, стимулировало разработку различных прогностических подходов. В настоящее время разработан ряд подходов к прогнозированию исходов ВСМ, которые условно можно разделить на несколько групп в зависимости от типа исследуемых данных и используемых методик. Чаще всего они основаны на результатах проведения лабораторных исследований ЦСЖ и сыворотки крови, либо на данных инструментального обследования. В клинической практике наибольшее значение имеют методы, которые одновременно отражают степень вовлечения центральной нервной системы, параметры церебральной гемодинамики и маркеры нейровоспаления/повреждения ткани мозга, поскольку именно сочетанная оценка этих блоков данных повышает точность раннего прогноза и позволяет выделять группы высокого риска для таргетированного наблюдения и реабилитации. Дополнительный аргумент в пользу мультипараметрических моделей — разнородность ЭВМ по тяжести и длительности, когда один тип показателей (например, только ЦСЖ или только нейрофизиология) нередко дает ограниченную прогностическую силу, тогда как интеграция признаков улучшает дискриминацию неблагоприятных исходов. Это согласуется с современными представлениями о том, что функциональные нейрофизиологические тесты, ультразвуковая допплерография мозговых артерий и ликворные биомаркеры отражают различные «срезы» одного процесса — воспалительного повреждения с нарушением ауторегуляции и проницаемости барьеров, — и потому должны рассматриваться комплементарно.

Одним из методов, основанном на инструментальном исследовании, является прогноз исходов ВСМ у детей в зависимости от функционального состояния ЦНС. Способ заключается в выявлении методом электроэнцефалографии (ЭЭГ) в остром периоде заболевания у детей диффузной медленноволновой активности и оценке параметров транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) с измерением амплитуды корковых вызванных моторных ответов (ВМОк) с нижних и верхних конечностей. Индекс медленноволновой активности более 15% на фоне доминирующего альфа-ритма и амплитуда ВМОк с нижних и верхних конечностей <1,1 мВ и <2,0 мВ, соответственно является неблагоприятным прогностическим фактором исходов ВСМ [18, 19]. В практическом плане это означает следующее: диффузное замедление фоновой активности на ЭЭГ отражает генерализованное нарушение корковой функции и нередко сочетается с эпилептиформной разрядкой или очаговыми изменениями; ТКМС, в свою очередь, количественно оценивает возбудимость кортикоспинального пути, а снижение амплитуды ВМО указывает на вовлечение проводящих систем даже при минимальном очаговом неврологическом дефиците. Систематические обзоры показывают, что патологические изменения ЭЭГ при нейроинфекциях ассоциируются с более высоким риском когнитивных и неврологических последствий, а амплитуда/наличие моторных вызванных потенциалов, регистрируемых при ТКМС, в целом является прогностическим индикатором восстановления двигательных функций в ряде острых неврологических состояний; перенос этих принципов на когорты менингитов оправдан с точки зрения патофизиологии, когда воспалительное поражение затрагивает кортико-субкортикальные сети.

Для стандартизованного применения нейрофизиологических подходов важно соблюдение протоколов регистрации и учета возрастных особенностей. Так, при интерпретации ЭЭГ у детей необходимо учитывать возрастные нормативы ритмики и частотного спектра, влияние лихорадки и седации; при ТКМС — порог моторного ответа, используемый тип катушки и число стимулов для получения надежной оценки амплитуды ВМО, поскольку вариабельность метрики может искажать прогностические выводы. Современные руководства по ТКМС акцентируют внимание на воспроизводимости измерений и на том, что снижение амплитуды МВП (ВМОк) отражает дисфункцию на разных уровнях кортикоспинального пути. Это усиливает клиническую ценность показателя, если его рассматривать совместно с данными ЭЭГ и неврологического статуса

Дополнительным неинвазивным методом прогноза является оценка церебрального кровотока методом транскраниальной допплерографии (ТКД) с акцентом на ключевые параметры, зависящие от степени внутричерепной гипертензии (ВЧГ), развивающейся при ВСМ [20, 21]. Первым параметром является посткомпрессионная гиперемическая реакция (ПКГР), снижение которой менее чем на 5% (при норме 15–30%) указывает на истощение резерва вазодилатации и нарушение ауторегуляции кровотока. Это характерно для субкомпенсированной ВЧГ, что коррелирует с риском развития церебрастенического синдрома в исходе нейроинфекции. Второй ключевой параметр - индекс резистентности (RI), отражающий сосудистое сопротивление. Повышение RI более чем 0.75 (при норме 0.45–0.65) в сочетании со снижением диастолической скорости кровотока характерно для повышения внутричерепного сосудистого сопротивления. Третий параметр - средняя скорость кровотока (Vm) в базилярной (БА) и средних мозговых артериях (СМА). Снижение Vm в БА до значения менее 22 см/с (норма: 78.7±10.2 см/с) и в СМА менее 54 см/с (норма: 118.3±17.1 см/с) свидетельствует о декомпенсированной ВЧГ и ассоциировано с персистирующей очаговой симптоматикой. Дополнительно проводится оценка мозгового перфузионного давления (МПД). При параметрах МПД менее 40 мм рт. ст. (при норме 50–70 мм рт. ст.) в сочетании со снижением Vm и повышением RI является предиктором развития диффузной ишемии мозга. Динамическое проведение ТКД с оценкой ПКГР, RI и скоростных показателей (особенно Vm в базилярной и средних мозговых артериях) позволяет прогнозировать исходы серозных менингитов у детей. Нарушения ауторегуляции кровотока (ПКГР <5%) и признаки ишемии (RI >0.75, Vm <50% нормы) являются маркерами высокого риска резидуальных неврологических нарушений. Эти положения методологически согласуются с данными о диагностической и прогностической полезности ТКД в педиатрической интенсивной терапии и исследованиях цереброваскулярной реактивности, где используются компрессионные тесты общей сонной артерии и вычисляется отношение трансIENTной гиперемии как индикатор сохранности ауторегуляции.

Следует учитывать и ограничения метода: RI и пульсативный индекс чувствительны к системным факторам (артериальное давление, PaCO₂, температура), а оценка ПКГР требует строгого соблюдения техники компрессии и навыка оператора. Тем не менее исследования у детей с инфекциями ЦНС показывают, что патологические допплерографические паттерны (снижение диастолического компонента, повышение индексов сопротивления, угнетение реактивности) ассоциируются с неблагоприятным неврологическим исходом, что делает ТКД удобным инструментом серийного мониторинга риска в остром периоде и на этапах ранней реабилитации.

Центральное место в диагностике и особую значимость для углубления диагностических возможностей и прогноза при ВСМ, в том числе и при ЭВМ, имеет исследование ЦСЖ – ключевой биологической среды интратекального пространства. Лабораторные исследования ликвора позволяют выявить специфические патогенетические маркеры, недоступные при исследовании периферической крови [22]. Важнейшее преимущество такого подхода — возможность уловить ранние сигналы нейровоспаления и повреждения астроцитов/нейронов до развития выраженного клинического дефицита, а также проследить динамику в ответ на терапию. Согласно клинико-лабораторным исследованиям, панели цитокинов и белков повреждения ткани мозга в ЦСЖ способны улучшать дифференциацию этиологии и оценку тяжести, а при последовательном измерении — отражать траекторию восстановления.

Одним из таких методов является определение уровня провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухолей-α, в ЦСЖ имеет высокую прогностическую ценность: его повышенные концентрации коррелируют с тяжестью течения серозного менингита и выраженностью плеоцитоза, а также ассоциируются с нарушениями церебральной гемодинамики [22, 23]. Также проводится оценка нейротрофических факторов, таких как фактор роста нервов (ФРН). Отсутствие ФРН в остром периоде с последующим резким подъемом четко коррелирует с неблагоприятным или хронически-прогредиентным течением нейроинфекции и отражает глубину повреждения нейронов и глиальной активации [23, 24]. Изучение этих и других биологически активных веществ ликвора (нейромедиаторов, гормонов, регуляторных пептидов) открывает перспективы для разработки более точных панелей прогностических биомаркеров ЭВМ. Клинические работы у детей показывают, что высокие уровни TNF-α, IL-6 и IL-8 в ЦСЖ ассоциируются с тяжестью менингитов и способны помогать в дифференциальной диагностике, тогда как повышение нейротрофинов (включая NGF/BDNF) описано при вирусных менингоэнцефалитах и может отражать нейроиммунную реакцию и степень повреждения; динамика этих показателей по мере выздоровления подтверждает их патобиологическую обусловленность.

Дополнительно в качестве метода прогнозов исходов при ВСМ у детей служит количественное определение нейроспецифической енолазы, белка S-100 и глиального фибриллярного кислого белка в ликворе [25, 26]. НСЕ является ключевым маркером повреждения дифференцированных нейронов, высвобождаясь в межклеточное пространство при деструкции нервной ткани. Белок S-100, преимущественно экспрессируемый астроцитами и шванновскими клетками, обладает двойственным действием: в физиологических концентрациях он проявляет нейротрофические свойства (стимулирует рост аксонов, поглощение глутамата астроцитами), а при патологическом повышении оказывает нейротоксический эффект, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) и оксида азота. Важно, что уровень S-100 в ликворе коррелирует не только с повреждением глии, но и со степенью нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В педиатрических когортах инфекций ЦНС повышение

При вирусных серозных менингитах характерно нарастание НСЕ в период реконвалесценции (до 0,87 нг/мл), что указывает на пролонгированное повреждение нейронов и риск когнитивных нарушений. Сильная прямая корреляция между S-100 и GFAP (r=0.78–0.92) во всех фазах болезни отражает сочетанное повреждение нейронов и глии. При бактериальных гнойных менингитах в острой фазе максимально повышаются уровни S-100 (0.84 ± 0.25 нг/мл) и GFAP (6.49 ± 3.22 нг/мл), что коррелирует с тяжестью поражения астроцитов и гематоэнцефалического барьера. Определение этих белков методом иммуноферментного анализа (ИФА) позволяет дифференцировать характер воспаления и прогнозировать отдалённые неврологические последствия [25]. Повышенные уровни НСЕ и S-100 в ликворе у детей с нейроинфекциями коррелируют с тяжестью интратекального воспаления, степенью гипоксически-ишемического повреждения и выраженностью неврологического дефицита. Особое прогностическое значение имеет динамика маркеров: сохранение высоких концентраций НСЕ в период реконвалесценции свидетельствует о неполном восстановлении функциональной активности ГЭБ и высоком риске резидуальных явлений [26].

Ещё одним перспективным методом является определение уровней свободного трийодтиронина (свТ3) и соотношения Т3/Т4 в ликворе, полученных в первые 24 от момента поступления пациента [27]. Эти показатели достоверно изменяются у пациентов с неблагоприятным исходом, независимо от этиологии инфекции (бактериальная или вирусная). У пациентов с неблагоприятным исходом наблюдается значительное повышение уровня свТ3 и резкое снижение соотношения Т3/Т4. Определение этих параметров позволяет оценить тяжесть нейроинфекции, спрогнозировать риск неблагоприятного исхода и потенциально индивидуализировать терапию. Уровни других гормонов щитовидной железы в ЦСЖ (ТТГ, общий Т4, свободный Т4, общий Т3) также изменяются при нейроинфекциях, но их связь с неблагоприятными исходами либо менее выражена, либо не является ключевой для прогноза, согласно данному исследованию.

Показатели ацидоза ЦСЖ и ликворо-артериального градиента pCO₂ (ΔpCO₂ L-A) , также являются перспективными маркерами нарушения церебральной перфузии и нейрометаболизма, что имеет прогностическое значение при нейроинфекциях, включая ЭВМ. Положительный градиент ΔpCO₂ (L-A) менее 5 мм рт.ст и ацидоз ЦСЖ (pH < 7.30) коррелируют со снижением церебрального перфузионного давления (ЦПД < 70 мм рт.ст.), что указывает на гипоперфузию мозга и микроциркуляторную дисфункцию. Сохранение ацидоза и гиперкапнии ЦСЖ (ΔpCO₂ > 5 мм рт.ст.) даже после нормализации системной гемодинамики ассоциировано с персистирующим неврологическим дефицитом и неблагоприятными исходами. Цереброспинальная капнометрия дополняет существующие методы прогноза (биомаркеры воспаления, нейроспецифические белки), предоставляя функциональную оценку церебральной перфузии и метаболического стресса. Интеграция ΔpCO₂ и pH ЦСЖ в алгоритмы мониторинга пациентов с ЭВМ может улучшить стратификацию риска отдалённых неврологических осложнений [28].

Параллельно с исследованием ЦСЖ, значительное внимание уделяется изучению различных иммунохимических маркеров воспаления, провоспалительных цитокинов, показателей метаболического состояния лейкоцитов, непосредственно в периферической крови, которые отражают как системный воспалительный ответ, так и состояние иммунной системы, что также несет важную прогностическую информацию.

Одним из таких методов является определение уровня иммунохимических маркеров воспаления в сыворотке крови [29]. При данном способе, для оценки тяжести, течения и прогноза вирусных менингитов у детей, оцениваются изменения концентрации лактоферрина, ферритина и трансферрина в сыворотке крови. Снижение уровня лактоферрина на 29% и повышение ферритина на 30% в периоде ранней реконвалесценции (по сравнению с острым периодом) характерны для тяжёлых форм заболевания. Уменьшение лактоферрина на 2% при одновременном росте ферритина на 45% в периоде реконвалесценции указывает на затяжное течение заболевания. Прогностически неблагоприятными признаками исхода ВСМ являются концентрация трансферрина ниже 2 г/л (от 1.68 до 1.74 г/л) и ферритина менее 50 нг/мл (от 40 до 48 нг/мл). Общий дисбаланс маркёров проявляется угнетением синтеза лактоферрина и трансферрина при активации ферритина и фибриногена, что объективно отражает выраженность интратекального воспаления и адаптивные реакции организма.

Также для прогноза исходов ВСМ у детей используется измерение концентраций ключевых провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИНФ-α, ИНФ-γ и ИЛ-2) в сыворотке крови в остром периоде (1–3-й и 7–10-й дни заболевания) и в периоде реконвалесценции (18–21-й день) [30]. Прогноз строится на оценке степени дисбаланса цитокинового статуса по сравнению с нормой. Неблагоприятный исход прогнозируется при значительном повышении ИЛ-6 (>80 пг/мл), ИНФ-γ (>80 пг/мл) и ИНФ-α (>16 пг/мл) в остром периоде по сравнению с тяжелыми формами ВМ с благоприятным исходом. Затяжное течение характеризуется в периоде реконвалесценции снижением ИЛ-8 (<47 пг/мл) и ФНО-α (<24 пг/мл) на фоне повышения ИНФ-α (>14 пг/мл) и ИНФ-γ (>68 пг/мл), что отражает замедленную регрессию воспаления. Тяжелое течение в остром периоде подтверждается устойчивым повышением ИЛ-1β (>50 пг/мл), ИЛ-6 (>55 пг/мл), ИЛ-8 (>65 пг/мл) и ФНО-α (>50 пг/мл при снижении ИНФ-α (<7 пг/мл) и ИНФ-γ (<35 пг/мл). Сохранение аномалий в реконвалесценции (например, ИЛ-6 >46 пг/мл, ИНФ-γ >67 пг/мл при супрессии ИЛ-2) указывает на неполную ремиссию и риск осложнений. Клиническая применимость метода основана на корреляции цитокинов с тяжестью симптомов, что позволяет использовать эти показатели для ранней стратификации риска и коррекции терапии. Измерения проводятся методом ИФА с использованием стандартизированных тест-систем.

Дополнительно, в качестве метода прогноза исходов, основанном на исследовании сыворотки крови проводится динамическое измерение концентрации фибронектина (ФН) плазмы крови и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом ИФА в остром периоде заболевания и периоде реконвалесценции [31]. Прогноз строится на оценке степени отклонения показателей от нормы (ФН: 101.0 ± 2.14 мкг/мл; ЦИК: 2.75 ± 0.24 ЕД/мл) и их корреляции. Так, критическое снижении ФН до 9.75 ± 0.24 мкг/мл и повышении ЦИК до 30.7 ± 2.16 ЕД/мл с сильной обратной корреляцией, является ранним предиктором летального исхода. Тяжелое течение в остром периоде подтверждается снижением ФН в 1.2–2 раза (до 50.1 ± 2.6 мкг/мл) и повышением ЦИК в 4–6 раз (до 16.5 ± 1.4 ЕД/мл), Затяжное течение характеризуется в периоде реконвалесценции снижением ФН до 45.8 ± 4.3 мкг/мл и при нормальных или умеренно повышенных ЦИК (2.7 ± 0.5 ЕД/мл), что отражает замедленную регрессию воспаления. Клиническая значимость метода обусловлена ролью ФН в фагоцитозе и репарации тканей: его дефицит нарушает элиминацию патогенов, а высокие ЦИК указывают на иммунокомплексное повреждение тканей.

Ещё один метод прогноза исходов вирусных менингитов у детей заключается в комплексном измерении показателей микробицидной системы лейкоцитов (катионных белков - КБ, миелопероксидазы - МП) и фибронектина (ФН) плазмы крови, посредством цитохимического анализа и ИФА сыворотки крови в динамике: в остром периоде (1–3-й день), на 7–10-й день и в периоде реконвалесценции (18–21-й день) [32]. Прогноз строится на оценке степени супрессии показателей относительно нормы (КБ: 56.9 ± 1.4%; МП: 93.6 ± 2.1%; ФН: 101.0 ± 2.0 мкг/мл) и их корреляции с клиническими исходами. Критическое снижение КБ <39% МП <50% и ФН <10 мкг/мл отражает крайнее истощение фагоцитарной системы и является ранним предиктором летального исхода. Тяжелое течение менингита подтверждается в остром периоде снижением КБ до 52.3 ± 0.7%, МП до 73.6 ± 0.8%, ФН до 63.2 ± 3.98 мкг/мл и нарушением баланса активных форм лейкоцитов. Затяжное течение характеризуется умеренной супрессией КБ (40.8 ± 0.7%), МП (77.2 ± 0.75%) и ФН (45.8 ± 4.3 мкг/мл). Также стоит отметить, что латентный дефицит ФН (<29.7 мкг/мл) коррелирует с риском неблагоприятных исходов. Клиническая значимость метода обусловлена ролью показателей в оценке адаптационного потенциала фагоцитоза: дефицит КБ и МП нарушает бактерицидную активность, а снижение ФН ухудшает опсонизацию микроорганизмов и снижение функции фагоцитоза.

В качестве высокоточного инструмента прогноза исходов серозных менингитов у детей используется метод, интегрирующий клинические, лабораторные и инструментальные параметры в математическую модель. Алгоритм основан на оценке 9 ключевых показателей, регистрируемых в первые 3–5 суток госпитализации: возраст пациента, длительность менингеальных симптомов, наличие очаговой неврологической симптоматики, длительность общемозговых симптомов, плеоцитоз при первой люмбальной пункции, ликворное давление, скорость линейного кровотока по внутренней сонной артерии, скорость линейного кровотока по задней мозговой артерии, нарушения венозного оттока. Прогностический коэффициент (y) рассчитывается по формуле логистической регрессии. При y>0.5: Благоприятный исход (полное выздоровление без резидуальных явлений), а при y≤0.5: Неблагоприятный исход с риском развития: церебрастенического синдрома (39–45%), астеноневротического синдрома (12–30%), гипертензионного синдрома (8.6–12%) [33].

Таким образом, современные подходы к прогнозированию исходов вирусных менингитов у детей включают широкий спектр методов: от оценки функционального состояния ЦНС (ЭЭГ, ТКМС) и углубленного анализа ликвора (цитокины, нейротрофические факторы, гормоны, нейроспецифические белки, кислотно-основное состояние) до исследования системных маркеров в сыворотке крови (иммунохимические маркеры воспаления, цитокины, фибронектин, ЦИК, показатели фагоцитарной системы). Наиболее перспективными представляются комплексные подходы, интегрирующие клинические, инструментальные и лабораторные данные в математические модели, что позволяет повысить точность стратификации риска отдаленных неврологических осложнений и оптимизировать тактику диспансерного наблюдения за реконвалесцентами.

Параллельно с разработкой комплексных моделей, значительный интерес представляет поиск новых отдельных лабораторных маркеров, способных отражать ключевые патогенетические процессы при ЭВМ и обладающих высокой прогностической ценностью. Особенно актуальным представляется исследование функционального состояния нейтрофилов, учитывая их доказанную центральную роль в патогенезе ЭВМ как активных участников противовирусного ответа и регуляторов нейровоспаления, так и, что критически важно, прямых участников нейроинвазии, выступающих в роли «троянского коня» для преодоления ГЭБ. Одним из перспективных методов для такой оценки является хемилюминесцентный анализ (ХЛА) функционально-метаболической активности нейтрофилов как в периферической крови, так и, что принципиально важно, непосредственно в ликворе.

Хемилюминесцентный анализ нейтрофилов как метод прогноза течения и исхода энтеровирусного менингита у детей

ХЛА – высокочувствительный метод оценки функциональной активности фагоцитов, основанный на регистрации светового излучения, генерируемого активными формами кислорода (АФК) в процессе респираторного взрыва [34, 35]. Применение ХЛА для прогноза ЭВМ у детей обосновано ключевой ролью нейтрофилов в патогенезе заболевания. Помимо участия в противовирусном ответе и регуляции нейровоспаления, эти клетки выступают в качестве «троянского коня», способствуя нейроинвазии вируса через гематоэнцефалический барьер. Особую ценность имеет оценка нейтрофилов в ликворе, где они непосредственно реализуют интратекальное воспаление.

Метод ХЛА позволяет количественно оценить функционально-метаболический статус нейтрофилов по ключевым кинетическим параметрам [34, 36]. Одним из них является время выхода на максимум интенсивности (Tmax) отражает скорость активации НАДФН-оксидазного комплекса после стимуляции (например, опсонизированным зимозаном). Укорочение Tmax свидетельствует о гиперактивации клеток («преактивация»), характерной для острой фазы тяжелого воспаления и коррелирующей с интенсивностью нейровоспаления при ЭВМ. Удлинение Tmax указывает на замедление метаболизма, возможное функциональное истощение или дефект активации, что ассоциировано с риском персистенции инфекции. Максимум интенсивности хемилюминесценции (Imax) характеризует пиковую активность синтеза АФК на клетку. Повышение Imax отражает высокий бактерицидный потенциал, но также риск оксидативного повреждения нейронов при чрезмерной продукции АФК. Снижение Imax – маркер угнетения функциональной способности нейтрофилов, что может предвещать вторичные осложнения или затяжное течение ЭВМ. Площадь под кривой индуцированной хемилюминесценции (Sинд.) интегрирует общий объем синтезированных АФК за время измерения и отражает метаболическую емкость клеток. Наиболее прогностически значимо снижение площади индуцированной ХЛА, свидетельствующее о глубоком метаболическом истощении нейтрофилов. Это является ранним предиктором неблагоприятного исхода, аналогично данным при абдоминальном сепсисе и перитоните, где такое снижение достоверно предсказывало развитие сепсиса и коррелировало с уровнем провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6) [37, 38].

Индекс активации (ИА) Рассчитывается как отношение площадей индуцированной и спонтанной ХЛ (Sинд./Sспонт.) и характеризует метаболический резерв клеток. Низкий ИА – ключевой индикатор истощения фагоцитарного звена и дисфункции врожденного иммунитета, ассоциированный с высоким риском развития отсроченных неврологических осложнений и неблагоприятного исхода при ЭВМ.

Клиническая валидность ХЛА подтверждена исследованиями при различных патологиях. При механической желтухе изменения кинетики ХЛА нейтрофилов коррелировали с уровнем билирубина и тяжестью состояния [39]. При онкологических (рак почки, мочевого пузыря) и хронических инфекционных заболеваниях (туберкулез, мелиоидоз) выявлены специфические нарушения параметров ХЛА, отражающие дисфункцию фагоцитов [40, 41]. При вирусных инфекциях (грипп, ВЭБ) показана связь изменений респираторного взрыва с фенотипом нейтрофилов и клиническим течением [42, 43]. В настоящее время доказана связь параметров ХЛА с тяжестью состояния и прогнозом при распространенном гнойном перитоните, абдоминальном сепсисе, хроническом риносинусите и ряде других нозологий [37, 38, 44]. Также доказаны нарушения метаболических механизмов, определяющих интенсивность «респираторного взрыва» нейтрофилов у больных с различной тяжестью внебольничной пневмонии [45, 46].

Таким образом, ХЛА нейтрофилов ликвора предоставляет уникальные функциональные биомаркеры (Tmax, Imax, Sинд., ИА), дополняющие стандартные показатели (цитоз, белок). Оценка метаболического истощения (снижение Sинд. и ИА) является ранним и высокоспецифичным предиктором тяжелого течения, риска нейротоксичности и неблагоприятного исхода ЭВМ у детей. Эти параметры служат ранними маркерами тяжести интратекального воспаления, истощения фагоцитарного потенциала нейтрофилов и развития отсроченных неврологических осложнений. Сочетание ХЛА с фенотипированием клеток и анализом цитокинового профиля может сформировать комплексную прогностическую модель для персонализированного ведения пациентов. ХЛА ликворных нейтрофилов представляет собой принципиально новый подход для получения прогностически значимых биомаркеров при ЭВМ.

Заключение

ЭВМ остается значимой проблемой детской инфекционной заболеваемости. Несмотря на преобладание среднетяжелых форм в остром периоде болезни, ЭВМ характеризуется высокой частотой отсроченных неврологических нарушений, что обусловливает необходимость совершенствования методов их раннего прогнозирования. Сложные механизмы нейроинвазии энтеровирусов, реализуемые через ретроградный аксональный транспорт, прямое инфицирование барьеров ЦНС и стратегию «троянского коня» с использованием иммунных клеток, лежат в основе развития нейровоспаления и определяют риск долгосрочных последствий.

Современные подходы к прогнозированию исходов ЭВМ у детей включают многоплановую оценку: функционального состояния ЦНС, церебральной гемодинамики, а также углубленный анализ ликвора (цитокины, нейротрофические факторы, нейроспецифические белки, гормоны щитовидной железы, кислотно-основное состояние) и сыворотки крови (иммунохимические маркеры воспаления, цитокиновый профиль, показатели фагоцитарной системы). Наиболее точную стратификацию риска обеспечивают комплексные подходы, интегрирующие клинико-анамнестические, инструментальные и лабораторные данные.

Перспективным направлением для повышения точности прогноза является исследование функционально-метаболической активности фагоцитов, прежде всего нейтрофилов, методами хемилюминесцентного анализа (ХЛА) как в периферической крови, так и в ликворе. Учитывая непосредственную роль нейтрофилов в нейроинвазии (механизм «троянского коня») и модуляции нейровоспаления при ЭВМ, оценка параметров респираторного взрыва обладает значительным потенциалом для выявления новых биомаркеров. Эти биомаркеры способны отражать остроту и глубину интратекального воспаления, степень активации и ранние признаки истощения функционального резерва нейтрофилов, а также потенциал развития оксидативного стресса в тканях ЦНС. Интеграция этих специфических показателей функционального состояния нейтрофилов ЦСЖ в комплексные прогностические модели способна существенно повысить точность стратификации риска тяжелого/затяжного течения и, главное, развития отсроченных неврологических осложнений у детей с ЭВМ. Хотя клинические исследования, непосредственно подтверждающие высокую прогностическую ценность ХЛА нейтрофилов в ликворе при ЭВМ, ещё предстоит провести, патогенетическая обоснованность этого подхода делает дальнейшее изучение ХЛ крайне актуальным направлением для улучшения прогнозирования исходов ЭВМ.

Таким образом, приоритетной задачей является разработка и внедрение в клиническую практику валидированных алгоритмов прогноза, основанных на комбинации наиболее информативных клинических, инструментальных и лабораторных параметров. Это позволит оптимизировать диспансерное наблюдение, своевременно инициировать реабилитационные мероприятия и минимизировать риск формирования стойких неврологических дефицитов у детей, перенесших энтеровирусный менингит.

×

About the authors

Danil Viktorovich Zlobin

Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V.F. Voino-Yasenetsky; Children's Infectious Diseases Department, Krasnoyarsk Interdistrict Children's Clinical Hospital No. 1

Author for correspondence.
Email: d_zy@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-8873-6764
SPIN-code: 1581-9213
ResearcherId: MFJ-6252-2025

Assistant, Department of Pediatric Infectious Diseases; Full-time Postgraduate Student

Infectious Disease Specialist, Children's Infectious Diseases Department, Krasnoyarsk Interdistrict Children's Clinical Hospital No. 1

Russian Federation, Россия 660022, Красноярский край, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, зд. 1; Россия, Красноярский край, г. Красноярск, 660021 ул. Ленина, 149

Galina P. Martynova

Professor Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: doc-martynova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2014-0698

д-р мед. наук, проф., зав. каф. детских инфекционных болезней с курсом последипломного образования

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

Andrey A. Savchenko

Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: aasavchenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5829-672X
SPIN-code: 3132-8260

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

References

  1. Список источников /References
  2. Zerbini F.M., Siddell S.G., Lefkowitz E.J. et al. Changes to virus taxonomy and the ICTV Statutes ratified by the International Committee on Taxonomy of Viruses (2023). Arch Virol. 2023;168:175. doi: 10.1007/s00705-023-05797-4.
  3. Picornaviridae: Enterovirus. ICTV Online Report. [Электронный ресурс]. URL: https://ictv.global/report/chapter/picornaviridae/picornaviridae/enterovirus
  4. Пономарева Н.В., Новикова Н.А. Нейротропные энтеровирусы (Picornaviridae: Enterovirus): доминирующие типы, основы нейровирулентности. Вопросы вирусологии. 2023;68(6):479–489. doi: 10.36233/0507-4088-205. [Ponomareva N.V., Novikova N.A. Neurotropic enteroviruses (Picornaviridae: Enterovirus): dominant types, basis of neurovirulence. Voprosy Virusologii – Problems of Virology. 2023;68(6):479–489. doi: 10.36233/0507-4088-205 (In Russ.)].
  5. Скрипченко Н.В., Иванова М.В., Вильниц А.А., Скрипченко Е.Ю. Нейроинфекции у детей: тенденции и перспективы. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016;61(4):9–22. doi: 10.21508/1027-4065-2016-61-4-9-22. [Skripchenko N.V., Ivanova M.V., Vilnits A.A., Skripchenko E.Yu. Neuroinfections in children: trends and prospects. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii – Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2016;61(4):9–22. doi: 10.21508/1027-4065-2016-61-4-9-22 (In Russ.)].
  6. Конеев К.И., Скрипченко Н.В., Росин Ю.А. и др. Исходы серозных менингитов. Детские инфекции. 2004;(3):11–15. [Koneev K.I., Skripchenko N.V., Rosin Yu.A. et al. Outcomes of serous meningitis. Detskie Infektsii – Children’s Infections. 2004;(3):11–15 (In Russ.)].
  7. Скрипченко Н.В., Матюнина Н.В., Команцев В.Н. Этиология и эпидемиология серозных менингитов у детей. Медицинский алфавит. Эпидемиология и гигиена. 2013;3:48–52. [Skripchenko N.V., Matyunina N.V., Komantsev V.N. Etiology and epidemiology of serous meningitis in children. Meditsinskiy Alfavit. Epidemiologiya i Gigiena – Medical Alphabet. Epidemiology and Hygiene. 2013;3:48–52 (In Russ.)].
  8. Скрипченко Н.В., Вильниц А.А., Скрипченко Е.Ю. и др. Нейроинфекции у детей в современных условиях. Практическая медицина. 2017;10(111):7–15. [Skripchenko N.V., Vilnits A.A., Skripchenko E.Yu. et al. Neuroinfections in children in modern conditions. Prakticheskaya Meditsina – Practical Medicine. 2017;10(111):7–15 (In Russ.)].
  9. Majer A., McGreevy A., Booth T.F. Molecular pathogenicity of enteroviruses causing neurological disease. Front Microbiol. 2020;11:540. doi: 10.3389/fmicb.2020.00540.
  10. Ren R., Racaniello V.R. Poliovirus spreads from muscle to the central nervous system by neural pathways. J Infect Dis. 1992;166(4):747–752. doi: 10.1093/infdis/166.4.747.
  11. Ohka S., Tan S.H., Kaneda S., Fujii T., Schiavo G. Retrograde axonal transport of poliovirus and EV71 in motor neurons. Biochem Biophys Res Commun. 2022;626:72–78. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.08.015.
  12. Ransohoff R., Engelhardt B. The anatomical and cellular basis of immune surveillance in the central nervous system. Nat Rev Immunol. 2012;12(9):623–635. doi: 10.1038/nri3265.
  13. Schneider H., Weber C.E., Schoeller J., Steinmann U., Borkowski J., Ishikawa H. et al. Chemotaxis of T-cells after infection of human choroid plexus papilloma cells with Echovirus 30 in an in vitro model of the blood-cerebrospinal fluid barrier. Virus Res. 2012;170(1–2):66–74. doi: 10.1016/j.virusres.2012.08.019.
  14. Puccini J.M., Ruller C.M., Robinson S.M., Knopp K.A., Buchmeier M.J., Doran K.S. et al. Distinct neural stem cell tropism, early immune activation, and choroid plexus pathology following coxsackievirus infection in the neonatal central nervous system. Lab Invest. 2014;94(2):161–181. doi: 10.1038/labinvest.2013.138.
  15. Tee H.K., Zainol M.I., Sam I.C., Chan Y.F. Recent advances in the understanding of enterovirus A71 infection: a focus on neuropathogenesis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19(6):733–747. doi: 10.1080/14787210.2021.1851194.
  16. Lin Y.-W., Wang S.-W., Tung Y.-Y., Chen S.-H. Enterovirus 71 infection of human dendritic cells. Exp Biol Med (Maywood). 2009;234(10):1166–1173. doi: 10.3181/0903-RM-116.
  17. Wongsa A., Noulsri E., Phawong C., Puthavatthana P., Tassaneetrithep B. Replication and cytokine profiles of different subgenotypes of enterovirus 71 isolated from Thai patients in peripheral blood mononuclear cells. Microb Pathog. 2019;135:103627. doi: 10.1016/j.micpath.2019.103627.
  18. Gaume L., Chabrolles H., Bisseux M., Lopez-Coqueiro I., Dehouck L., Mirand A. et al. Enterovirus A71 crosses a human blood–brain barrier model through infected immune cells. Microbiol Spectr. 2024;12(6):e0069024. doi: 10.1128/spectrum.00690-24.
  19. Войтенков В.Б., Скрипченко Н.В., Матюнина Н.В., Климкин А.В. Характер нарушения проведения по центральным моторным путям у пациентов, перенесших серозный менингит. Журнал инфектологии. 2014;6(1):19–23. [Voytenkov V.B., Skripchenko N.V., Matyunina N.V., Klimkin A.V. Nature of central motor pathways conduction impairment in patients after serous meningitis. Zhurnal Infektologii – Journal Infectology (Russia). 2014;6(1):19–23 (In Russ.)].
  20. Патент № 2612539 C1 Российская Федерация. Способ прогнозирования исходов серозных менингитов у детей: № 2015112263; заявл. 03.04.2015; опубл. 09.03.2017 / Н.В. Скрипченко, Н.В. Матюнина, В.Б. Войтенков, А.В. Климкин; патентообладатель ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России. [Patent RUS № 2612539 C1. Method for predicting outcomes of serous meningitis in children: No. 2015112263; filed 03.04.2015; published 09.03.2017 / Skripchenko N.V., Matyunina N.V., Voytenkov V.B., Klimkin A.V.; patent holder Federal State Budgetary Institution “Children’s Scientific and Clinical Center of Infectious Diseases”, FMBA of Russia (In Russ.)].
  21. Росин Ю.А. Влияние внутричерепной гипертензии на мозговой кровоток у детей с серозным менингитом. Журнал инфектологии. 2010;2(2):25–27. [Rosin Yu.A. Influence of intracranial hypertension on cerebral blood flow in children with serous meningitis. Zhurnal Infektologii – Journal Infectology. 2010;2(2):25–27 (In Russ.)].
  22. Патент № 2204946 C1 Российская Федерация. Способ неинвазивного определения внутричерепного давления у детей: № 2001128820/14; заявл. 25.10.2001; опубл. 27.05.2003 / Ю.А. Росин; патентообладатель Научно-исследовательский институт детских инфекций. [Patent RUS № 2204946 C1. Method for non-invasive determination of intracranial pressure in children: No. 2001128820/14; filed 25.10.2001; published 27.05.2003 / Rosin Yu.A.; patent holder Research Institute of Children’s Infections (In Russ.)].
  23. Скрипченко Н.В., Алексеева Л.А., Иващенко И.А., Кривошеенко Е.М. Цереброспинальная жидкость и перспективы ее изучения. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011;56(6):88–97. [Skripchenko N.V., Alekseeva L.A., Ivashchenko I.A., Krivosheenko E.M. Cerebrospinal fluid and perspectives of its study. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii – Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2011;56(6):88–97 (In Russ.)].
  24. Нейроинфекции у детей. Под ред. проф. Н.В. Скрипченко. СПб.: Тактик-Студио, 2015:856. [Neuroinfections in Children. Editor N.V. Skripchenko. St. Petersburg: Taktik-Studio, 2015:856 (In Russ.)].
  25. Скрипченко Н.В., Алексеева Л.А., Железникова Г.Ф. Ликвор и его клиническое значение при инфекционных заболеваниях нервной системы. Педиатр. 2011;2(3):21–31. [Skripchenko N.V., Alekseeva L.A., Zheleznikova G.F. Cerebrospinal fluid and its clinical significance in infectious diseases of the nervous system. Pediatr – Pediatrician (St. Petersburg). 2011;2(3):21–31 (In Russ.)].
  26. Алексеева Л.А., Скрипченко Н.В., Бессонова Т.В., Монахова Н.Е., Григорьев С.Г. Маркеры повреждения нейронов и глии в цереброспинальной жидкости при менингитах у детей. Клиническая лабораторная диагностика. 2017;62(4):204–210. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-4-204-210. [Alekseeva L.A., Skripchenko N.V., Bessonova T.V., Monakhova N.E., Grigoriev S.G. Markers of damage to neurons and glia in cerebrospinal fluid in meningitis in children. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika – Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2017;62(4):204–210. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-4-204-210 (In Russ.)].
  27. Скрипченко Н.В., Широкова А.С. Нейронспецифическая енолаза и белок S100 – биомаркеры повреждений головного мозга: состояние вопроса и клиническое применение. Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2016;4(50):16–25. [Skripchenko N.V., Shirokova A.S. Neuron-specific enolase and S100 protein – biomarkers of brain damage: state of the art and clinical application. Neyrokhirurgiya i Nevrologiya Detskogo Vozrasta – Pediatric Neurosurgery and Neurology. 2016;4(50):16–25 (In Russ.)].
  28. Козько В.Н., Сохань А.В., Бурма Я.И. и др. Диагностическая ценность уровня гормонов щитовидной железы в спинномозговой жидкости пациентов с бактериальным и вирусным менингитом. Клиническая инфектология и паразитология. 2018;7(2):187–195. [Kozko V.N., Sokhan A.V., Burma Ya.I. et al. Diagnostic value of thyroid hormones level in cerebrospinal fluid of patients with bacterial and viral meningitis. Klinicheskaya Infektologiya i Parazitologiya – Clinical Infectology and Parasitology. 2018;7(2):187–195 (In Russ.)].
  29. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Черненко В.Г. и др. Ацидоз цереброспинальной жидкости как маркер мозговой перфузии и метаболизма, предиктор исхода в нейрореаниматологии. Вестник интенсивной терапии. 2009;(1):30–32. [Maltseva L.A., Mosentsev N.F., Chernenko V.G. et al. Cerebrospinal fluid acidosis as a marker of brain perfusion and metabolism, predictor of outcome in neurocritical care. Vestnik Intensivnoy Terapii – Annals of Critical Care. 2009;(1):30–32 (In Russ.)].
  30. Кимирилова О.Г., Харченко Г.А. Клиническое значение определения уровня иммунохимических маркеров воспаления в сыворотке крови при вирусных менингитах у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;65(6):50–56. doi: 10.21508/1027-4065-2020-65-6-50-56. [Kirimilova O.G., Kharchenko G.A. Clinical significance of the determination of the level of immunochemical markers of inflammation in the blood serum in viral meningitis in children. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii – Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2020;65(6):50–56. doi: 10.21508/1027-4065-2020-65-6-50-56 (In Russ.)].
  31. Кимирилова О.Г., Харченко Г.А. Клиническое значение показателей цитокинового статуса сыворотки крови при вирусных менингитах у детей. Детские инфекции. 2017;16(2):26–29. doi: 10.22627/2072-8107-2017-16-2-26-29. [Kirimilova O.G., Kharchenko G.A. Clinical significance of serum cytokine status indicators in viral meningitis in children. Detskie Infektsii – Children’s Infections. 2017;16(2):26–29. doi: 10.22627/2072-8107-2017-16-2-26-29 (In Russ.)].
  32. Кимирилова О.Г., Харченко Г.А. Клиническое и прогностическое значение фибронектина плазмы крови и циркулирующих иммунных комплексов при вирусных менингитах у детей. Детские инфекции. 2023;22(2(83)):18–22. [Kirimilova O.G., Kharchenko G.A. Clinical and prognostic significance of plasma fibronectin and circulating immune complexes in viral meningitis in children. Detskie Infektsii – Children’s Infections. 2023;22(2(83)):18–22 (In Russ.)].
  33. Кимирилова О.Г., Харченко Г.А. Клиническое значение показателей катионных белков, миелопероксидазы лейкоцитов и фибронектина плазмы крови при вирусных менингитах у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017;62(5):63–68. doi: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-63-68. [Kirimilova O.G., Kharchenko G.A. Clinical significance of cationic proteins, leukocyte myeloperoxidase and plasma fibronectin in viral meningitis in children. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii – Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2017;62(5):63–68. doi: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-63-68 (In Russ.)].
  34. Патент № 2262304 C1 Российская Федерация. Способ прогнозирования исходов серозных менингитов у детей: № 2004102285/14; заявл. 26.01.2004; опубл. 20.10.2005 / К.И. Конеев, Н.В. Скрипченко, Ю.А. Росин; патентообладатель Научно-исследовательский институт детских инфекций (НИИДИ). [Patent RUS № 2262304 C1. Method for predicting outcomes of serous meningitis in children: No. 2004102285/14; filed 26.01.2004; published 20.10.2005 / Koneev K.I., Skripchenko N.V., Rosin Yu.A.; patent holder Research Institute of Children’s Infections (In Russ.)].
  35. Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Борисов А.Г. Методы оценки и роль респираторного взрыва в патогенезе инфекционно-воспалительных заболеваний. Инфекция и иммунитет. 2017;7(4):327–340. doi: 10.15789/2220-7619-2017-4-327-340. [Savchenko A.A., Kudryavtsev I.V., Borisov A.G. Assessment methods and role of respiratory burst in the pathogenesis of infectious-inflammatory diseases. Infektsiya i Immunitet – Russian Journal of Infection and Immunity. 2017;7(4):327–340. doi: 10.15789/2220-7619-2017-4-327-340 (In Russ.)].
  36. Allen R.C. Neutrophil leukocyte: combustive microbicidal action and chemiluminescence. J Immunol Res. 2015;2015:794072. doi: 10.1155/2015/794072.
  37. Meng T., Zhang X., Tang W., Liu C., Duan X. A small molecule chemiluminophore with near 600 nm emission for in vivo imaging of myeloperoxidase and inflammatory diseases. Chem Biomed Imaging. 2024;2(3):205–212. doi: 10.1021/cbmi.3c00105.
  38. Савченко А.А., Борисов А.Г., Здзитовецкий Д.Э., Гвоздев И.И. Особенности цитокиновой регуляции респираторного взрыва нейтрофилов крови в прогнозе развития абдоминального сепсиса у больных распространенным гнойным перитонитом. Медицинская иммунология. 2016;18(5):475–482. doi: 10.15789/1563-0625-2016-5-475-482. [Savchenko A.A., Borisov A.G., Zdzitovetsky D.E., Gvozdev I.I. Features of cytokine regulation of respiratory burst of blood neutrophils for prediction of abdominal sepsis in patients with extended purulent peritonitis. Meditsinskaya Immunologiya – Medical Immunology (Russia). 2016;18(5):475–482. doi: 10.15789/1563-0625-2016-5-475-482 (In Russ.)].
  39. Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г., Лузан Н.А. Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов и уровни концентрации цитокинов у больных распространенным гнойным перитонитом. Цитокины и воспаление. 2013;12(1–2):115–119. [Savchenko A.A., Zdzitovetskiy D.E., Borisov A.G., Luzan N.A. Chemiluminescent activity of neutrophilic granulocytes and cytokine concentration levels in patients with extensive purulent peritonitis. Tsitokiny i Vospalenie – Cytokines and Inflammation. 2013;12(1–2):115–119 (In Russ.)].
  40. Смирнова О.В., Титова Н.М., Каспаров Э.В., Елманова Н.Г. Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов в прогрессировании механической желтухи в зависимости от уровня билирубина и генеза желтухи. Медицинская иммунология. 2016;18(3):269–278. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-269-278. [Smirnova O.V., Titova N.M., Kasparov E.V., Yelmanova N.G. Chemiluminescent activity of neutrophilic granulocytes in progression of obstructive jaundice depending on its origin and bilirubin levels. Meditsinskaya Immunologiya – Medical Immunology (Russia). 2016;18(3):269–278. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-269-278 (In Russ.)].
  41. Савченко А.А., Борисов А.Г., Модестов А.А., Кудрявцев И.В., Мошев А.В., Гвоздев И.И., Тоначева О.Г. Особенности взаимосвязи фенотипа и хемилюминесцентной активности нейтрофильных гранулоцитов у больных раком почки. Медицинская иммунология. 2016;18(3):259–268. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-259-268. [Savchenko A.A., Borisov A.G., Modestov A.A., Kudryavtsev I.V., Moshev A.V., Gvozdev I.I., Tonacheva O.G. Phenotypic features and chemiluminescent activity of neutrophilic granulocytes in patients with renal cancer. Meditsinskaya Immunologiya – Medical Immunology (Russia). 2016;18(3):259–268. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-259-268 (In Russ.)].
  42. Савченко А.А., Борисов А.Г., Модестов А.А., Мошев А.В., Кудрявцев И.В., Тоначева О.Г., Кощеев В.Н. Фенотипический состав и хемилюминесцентная активность моноцитов у больных почечно-клеточным раком. Медицинская иммунология. 2015;17(2):141–150. doi: 10.15789/1563-0625-2015-2-141-150. [Savchenko A.A., Borisov A.G., Modestov A.A., Moshev A.V., Kudryavtsev I.V., Tonacheva O.G., Koshcheev V.N. Monocytes subpopulations and chemiluminescent activity in patients with renal cell carcinoma. Meditsinskaya Immunologiya – Medical Immunology (Russia). 2015;17(2):141–150. doi: 10.15789/1563-0625-2015-2-141-150 (In Russ.)].
  43. Иккес Л.А., Мартынова Г.П., Савченко А.А. Дисфункция нейтрофилов периферической крови у больных при вирусной Эпштейна–Барр инфекции. Вопросы практической педиатрии. 2019;14(5):21–25. doi: 10.20953/1817-7646-2019-5-21-25. [Ikkes L.A., Martynova G.P., Savchenko A.A. Dysfunction of peripheral blood neutrophils in patients with Epstein–Barr virus infection. Voprosy prakticheskoy pediatrii – Clinical Practice in Pediatrics (Russia). 2019;14(5):21–25. doi: 10.20953/1817-7646-2019-5-21-25 (In Russ.)].
  44. Tripathi S., Wang G., White M., Rynkiewicz M., Seaton B., Hartshorn K. Identifying the critical domain of LL-37 involved in mediating neutrophil activation in the presence of influenza virus: functional and structural analysis. PLoS One. 2015;10(8):e0133454. doi: 10.1371/journal.pone.0133454.
  45. Савченко А.А., Смирнова С.В., Коленчукова О.А. Особенности люминол- и люцигенин-зависимой хемилюминесценции нейтрофильных гранулоцитов у больных хроническим риносинуситом. Медицинская иммунология. 2010;12(4–5):437–440. [Savchenko A.A., Smirnova S.V., Kolenchukova O.A. Features of luminol- and lucigenin-dependent chemiluminescence of neutrophilic granulocytes in patients with chronic rhinosinusitis. Meditsinskaya Immunologiya – Medical Immunology (Russia). 2010;12(4–5):437–440 (In Russ.)].
  46. Савченко А.А., Дресвянкина Л.В., Гринштейн Ю.И., Аристов А.И. Особенности хемилюминесцентной активности нейтрофилов крови и мокроты у больных внебольничной пневмонией в динамике лечения. Сибирское медицинское обозрение. 2014;(5(89)):52–57. [Savchenko A.A., Dresvyankina L.V., Grinshtein Yu.I., Aristov A.I. Features of chemiluminescent activity of blood and sputum neutrophils in patients with community-acquired pneumonia during treatment. Sibirskoe Meditsinskoe Obozrenie – Siberian Medical Review. 2014;(5(89)):52–57 (In Russ.)].
  47. Савченко А.А., Гринштейн Ю.И., Дресвянкина Л.В., Аристов А.И. Хемилюминесцентная и ферментативная активность нейтрофилов крови у больных с разной степенью тяжести внебольничной пневмонии. Сибирское медицинское обозрение. 2015;(5(95)):55–61. [Savchenko A.A., Grinshtein Yu.I., Dresvyankina L.V., Aristov A.I. Chemiluminescent and enzymatic activity of blood neutrophils in patients with different severity of community-acquired pneumonia. Sibirskoe Meditsinskoe Obozrenie – Siberian Medical Review. 2015;(5(95)):55–61 (In Russ.)].

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Zlobin D.V., Savchenko A.A., Martynova G.P.

License URL: https://eco-vector.com/for_authors.php#07