Types of Immune Responses and Characteristics of the Platelet Hemostasis Component in Patients with Myocardial Infarction–Associated Cardiogenic Shock: A Pilot Study
- Authors: Dil S.1, Kologrivova I.1, Kercheva M.1, Panteleev O.O.1, Ryabov V.V.1
-
Affiliations:
- Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
- Section: Original Study Articles
- URL: https://cijournal.ru/1684-7849/article/view/689198
- DOI: https://doi.org/10.17816/CI689198
- ID: 689198
Cite item
Open Access
Access granted
Subscription or Fee Access
Abstract
Background: Myocardial infarction–associated cardiogenic shock (MI-CS) remains a condition with high mortality despite advances in reperfusion therapy. Growing attention is paid to the role of systemic inflammation and immunothrombosis in its pathogenesis.
Objective: To assess immune response types and platelet hemostasis function in MI-CS patients and their association with clinical outcomes.
Methods: A prospective single-center study included 24 MI-CS patients. Immune response type was determined by leukocyte and lymphocyte counts; platelet function parameters were assessed by low-frequency piezothromboelastography. Statistical analysis comprised nonparametric tests, multiple logistic regression, and Kaplan–Meier survival analysis.
Results: In-hospital mortality was 20.8% (n=5). Innate immunity predominance was observed in 52.6% of survivors, whereas adaptive immunity predominance was found in 80% of non-survivors (p<0.05). Non-survivors showed a trend toward shorter contact phase coagulation time despite dual antiplatelet therapy. The lowest values were recorded in patients with adaptive immunity activation and immune anergy.
Discussion: Adaptive immunity predominance may reflect prior viral load and contribute to adverse MI-CS course. The association of platelet hyperactivation with immune anergy suggests possible involvement of immunosuppressive mechanisms in pathogenesis.
Conclusion: Adaptive immunity predominance and platelet hyperactivation are associated with poor prognosis in MI-CS. Immunohematological profiling may improve risk stratification and therapeutic decision-making.
Full Text
Типы иммунных реакций и характеристика тромбоцитарного звена гемостаза у лиц с инфаркт миокарда-ассоциированным шоком: пилотное исследование
Введение
За последние десятилетия смертность при инфаркте миокарда (ИМ) существенно снизилась, однако в последние 10 лет этот процесс замедлился, выйдя на «плато» [1]. Это указывает на необходимость поиска новых терапевтических мишеней, способных повлиять на исходы, особенно при жизнеугрожающих осложнениях, таких как кардиогенный шок (КШ). Инфаркт миокарда-ассоциированный КШ (ИМ-КШ) — сравнительно новая клиническая дефиниция. Он развивается у значительной доли пациентов и в тяжёлых случаях сопровождается летальностью до 30–60%, даже при современном лечении. Одним из ключевых патогенетических механизмов ИМ-КШ рассматривается системное воспаление. Существуют различные подходы для оценки степени и характера воспалительного ответа. Так, исходя из базовых гематологических показателей, общего количества лейкоцитов и абсолютного содержания лимфоцитов, можно оценить тип реакции иммунной системы: преимущественная активация врожденного иммунитета, преимущественная активация адаптивного иммунитета, ареактивное состояние и иммунная недостаточность [2]. Другим перспективным направлением является исследование иммунотромбоза — активации системы гемостаза на фоне воспаления, обусловленной взаимодействием иммунных клеток с тромбоцитами, нейтрофилами, макрофагами и эндотелием сосудов [3]. Выявление связи между характеристиками тромбоцитарного звена и типами иммунного ответа может помочь понять роль иммунотромбоза в развитии и прогрессировании ИМ-КШ.
Таким образом целью нашей работы послужила оценка типов реакции иммунной системы и показателей тромбоцитарного звена гемостаза у лиц с ИМ КШ разной степени тяжести, определение наличия взаимосвязей между ними и их связь с исходами ИМ КШ.
Материалы и методы
Проведено проспективное одноцентровое исследование в соответствии с Хельсинкской декларацией (2000 г.) и «Правилами клинической практики в Российской Федерации» (приказ МЗ РФ № 266 от 19.06.2003 г.). Протокол одобрен локальным этическим комитетом НИИ кардиологии (протокол № ). Случаев отзыва информированного согласия не зарегистрировано. Диагноз ИМ устанавливали по Четвёртому универсальному определению [4]. Диагностика и лечение ИМ проводились в соответствии с рекомендациями ESC по острому коронарному синдрому [5]. Пациенты с признаками шока и предшока классифицировались по стадиям согласно рекомендациям Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI, 2019 г.) [6]. У всех больных оценивались демографические, клинико-анамнестические, лабораторные и функциональные показатели.
Определение типа реакции иммунной системы
Тип иммунной реакции определялся на основании абсолютного количества лейкоцитов и лимфоцитов, полученных в общем анализе крови [2]. Отнесение каждого конкретного случая к определённому типу иммунной реакции осуществлялось на основании алгоритма, представленного в таблице 1.
Определение функционального состояния системы гемостаза
Реологические свойства крови регистрировались у всех пациентов с ИМКШ при поступлении в ОРИТ при помощи программно-аппаратного комплекса НПТЭГ «МЕДНОРД». Принцип действия комплекса основан на регистрации изменения сопротивления крови колебаниям иглы-резонатора. Анализ проводится с использованием 500 мкл крови пациента. В основу анализа положены изменения вязкоупругих свойств крови, происходящие во время её коагуляции: в интервал времени между повреждением сосудистой стенки во время забора крови – и до достижения сгустком максимальной плотности в процессе его полимеризации с последующей ретракцией. Динамика исследуемого процесс регистрируется в виде кривой, отражающей амплитуду исследуемого процесса по оси абсцисс и время исследования по оси ординат.
Для оценки функционального состояния тромбоцитарного звена гемостаза анализировались амплитуда (А1) и время (t1) контактной фазы коагуляции и интенсивность контактной фазы коагуляции (ИКК), рассчитываемая как частное от деления разницы амплитуд начального показателя агрегатного состояния крови (А0) и амплитуды контактной фазы коагуляции на время контактной фазы коагуляции (ИКК = (А0 - А1)/t1).
Таблица 1. Определение типов иммунной реакции
Параметры | Лимфоциты, абсолютное количество | |||
Ниже РИ | В пределах РИ | Выше РИ | ||
Лейкоциты, абсолютное количество | Выше РИ | Активация врожденного иммунитета | Активация врожденного иммунитета | Активация адаптивного иммунитета |
В пределах РИ | Иммунная недостаточность | Ареактивное состояние | Активация адаптивного иммунитета | |
Ниже РИ | Иммунная недостаточность | Иммунная недостаточность | Активация адаптивного иммунитета | |
Примечание: РИ, референсный интервал.
Статистическая обработка данных
Анализ выполняли в STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc., США). Количественные данные представлены как Me (Q1; Q3), качественные — в виде n (%). Для проверки нормальности применяли тест Шапиро–Уилка. Сравнение групп проводили тестом Краскела–Уоллиса с последующими попарными сравнениями (U-критерий Манна–Уитни с поправкой Бонферрони). Категориальные переменные анализировали с помощью χ² Пирсона или точного теста Фишера. Корреляции оценивали по Спирмену. Выживаемость рассчитывали методом Каплана–Майера с лог-ранговым тестом. Прогностические факторы SIRI определяли методом множественной логистической регрессии. Значимость устанавливали при p < 0,05.
Результаты
За время госпитализации 5 пациентов выбыло из исследования в связи с наступлением летального исхода. Сводная клинико-анамнестическая характеристика представлена в таблице 2. Умершие пациенты имели достоверно более высокий уровень лактата и реже достигали восстановления коронарного кровотока по критерию TIMI 3 по сравнению с выжившими.
Таблица 2. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов
Параметры | Общая группа (n=24) | Выжившие (n = 19) | Умершие (n = 5) | p | |
Возраст, лет | 61,5 (58,0; 70,0) | 61,5 (57,0; 67,5) | 68,5 (61,0; 76,0) | 0,392 | |
Мужчины, % | 67 | 77 | 40 | 0,289 | |
Артериальная гипертензия, % | 67 | 77 | 60 | 0,608 | |
Сахарный диабет, % | 20,8 | 21,1 | 20,0 | 0,999 | |
Ожирение, % | 16,7 | 21,1 | 20,0 | 0,999 | |
STEMI/NSTEMI, % | 54,1/45,9 | 63,2/36,8 | 40,0/60,0 | 0,615 | |
Время “дверь-баллон”, минуты | 66 (47; 93) | 66 (50; 95) | 62 (46; 77) | 0,732 | |
Время “боль-баллон”, минуты | 193 (129; 261) | 193 (123; 269) | 173 (130; 215) | 0,837 | |
ЧКВ, n (%) | 18 (75) | 16 (84,2) | 2 (40,0) | 0,079 | |
Достижение TIMI 3 кровотока, n (%) | достигнут | 15 (62,5) | 14 (77) | 1 (20) | 0,047 |
не достигнут | 3 (12,5) | 2 (10,5) | 1 (20) | ||
нет данных | 6 (25) | 3 (12,5) | 3 (60) | ||
Лактат, мМ | 0 (0; 1,98) | 0 (0; 1,79) | 4,6 (3,4; 5,7) | 0,015 | |
pH венозной крови | 5 (5; 6) | 5 (5; 6) | 3 (2; 5) | 0,132 | |
Гемоглобин, г/л | 142 (124; 153) | 143 (127; 155) | 132 (103; 141) | 0,162 | |
ЦВД, см H2O | 1 (0; 10) | 1 (0; 9) | 6 (1; 11) | 0,933 | |
Примечание: NSTEMI, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; STEMI, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; TIMI, Thrombolysis In Myocardial Infarction; ЦВД, центральное венозное давление; ЧКВ, чрескожные коронарные вмешательства.
Анализ распределения типов иммунного ответа показал, что у более чем половины выживших пациентов с ИМ-КШ преобладала активация врождённого иммунитета. В противоположность этому, почти у всех пациентов с летальным исходом регистрировался тип иммунной реакции с преимущественной активацией адаптивного иммунитета, что проявлялось повышенным содержанием лимфоцитов в периферической крови на момент манифестации шока (рисунок 1).
Рисунок 1. Распределение типов иммунных реакций иммунной системы среди выживших и умерших пациентов с ИМ КШ
По данным НПТЭГ выявлена тенденция к укорочению времени контактной фазы коагуляции (t1) у пациентов, впоследствии скончавшихся, несмотря на проведённую на догоспитальном этапе двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел 300 мг и ацетилсалициловая кислота 250 мг) (таблица 3). У одного из умерших пациентов значения t1 и ИКК находились ниже нижней границы референсного интервала (0,2 мин и 0 отн. ед. соответственно). При стратификации пациентов по типу иммунной реакции установлено, что группы статистически значимо различались по значению t1: минимальные показатели отмечены у пациентов с активацией адаптивного звена и ареактивностью (таблица 4). Попарное сравнение выявило достоверные различия по t1 между пациентами с активацией врождённого иммунитета и ареактивностью (p = 0,027).
Таблица 3. Функциональная характеристика тромбоцитарного звена гемостаза у выживших и умерших пациентов
Параметр | Выжившие (n = 19) | Умершие (n = 5) | Референсный интервал | p |
А1, отн. ед | 155,0 (121,0; 192,0) | 203,5 (157,5; 212,5) | 85,0 – 105,0 | 0,218 |
t1, мин | 1,70 (1,00; 3,30) | 1,00 (0,60; 1,35) | 0,80 – 1,60 | 0,097 |
ИКК, отн. ед | 20 (14; 35) | 13 (4; 34) | 14 – 37 | 0,286 |
Примечание: ИКК, интенсивность контактной фазы коагуляции; t1, время контактной фазы коагуляции.
Таблица 4. Функциональная характеристика тромбоцитарного звена гемостаза в зависимости от типа иммунной реакции
Параметр | Активация врожденного иммунитета (n=11) | Активация адаптивного иммунитета (n=6) | Ареактивность (n=5) | Иммунная недостаточность (n=2) | p |
А1, отн. ед | 148,0 (121,0; 176,0) | 200,0 (192,0; 207,0) | 194,0 (169,0; 212,0) | 111,0 (92,0; 130,0) | 0,143 |
t1, мин | 1,70 (1,20; 3,30) | 1,00 (1,00; 1,00) | 1,00 (0,50; 1,00) | 3,60 (2,00; 5,20) | 0,037 |
ИКК, отн. ед | 19 (14; 44) | 8 (7; 18) | 23 (15; 54) | 28 (21; 35) | 0,216 |
Примечание: ИКК, интенсивность контактной фазы коагуляции; t1, время контактной фазы коагуляции.
Обсуждение
В результате исследования установлено, что для пациентов с ИМ-КШ на момент манифестации шока неблагоприятным прогностическим признаком является активация адаптивного звена иммунитета и отсутствие ответа на двойную антитромбоцитарную терапию, проявляющееся в снижении времени контактной коагуляции по данным НПТЭГ. Одним из возможных факторов активации адаптивного иммунитета может быть персистенция вирусных инфекций, что ранее показано при других кардиальных патологиях [7, 8]. Функциональная активность тромбоцитов тесно взаимосвязана с активацией иммунной системы. Тромбоциты экспрессируют на своей мембране широкий спектр иммунокомпетентных молекул, включая CD154 (CD40L), toll-like рецепторы (TLR2, TLR4, TLR7 и TLR9), Fc-рецепторы (FcγRIIA, FcεRI и FcαRIA), рецепторы к компонентам комплемента (CR2, CR3, CR4, C1qR, C1-ингибитора, факторов D и H), молекулы MHC I класса, что позволяет им также выступать в качестве антиген-презентирующих клеток [9]. Кроме того, тромбоциты продуцируют FasL, TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), IL-7, секреторный CD40L (sCD40L), таким образом, активируя клетки адаптивного иммунитета [10]. В свою очередь, в провоспалительном микроокружении тромбоциты, посредством активации через Fc-рецепторы, TLR, NOD-подобные рецепторы, способны переходить в активированное состояние [11]. Активация тромбоцитов также ассоциируется с внутритромбоцитарной сборкой NLRP3 инфламмасомы и разрушением тромбоцитов посредством пироптоза, высвобождением тромбоцитами митохондриальной ДНК и запуском NETоза, образуя порочный круг, в котором данные патофизиологические процессы усиливают друг друга [12]. С другой стороны, их взаимодействие с регуляторными Т-лимфоцитами способно усиливать иммуносупрессию [13]. В нашем исследовании наибольшая взаимосвязь наблюдалась между состоянием иммунной ареактивности и активацией гемостаза. Известно, что при септическом шоке иммунопаралич связан с функциональным истощением Т-лимфоцитов [14], и нельзя исключить схожие механизмы при ИМ-КШ.
К ограничениям исследования относятся небольшой объём выборки и преобладание пациентов с ранними стадиями шока (SCAI A). Увеличение доли пациентов с более тяжёлыми стадиями КШ, а также углублённое иммунофенотипирование, могут способствовать выявлению ключевых субпопуляций иммунных клеток с наибольшей прогностической значимостью [15].
Заключение
Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов с ИМ-КШ активация адаптивного звена иммунитета на момент манифестации шока является неблагоприятным прогностическим фактором. Дополнительно установлено, что признаки активации тромбоцитарного звена гемостаза по данным НПТЭГ сохраняются, несмотря на проведение двойной антитромбоцитарной терапии на догоспитальном этапе. Повышенная тромбоцитарная активность ассоциируется с состоянием иммунной ареактивности, что, вероятно, связано с предшествующей активацией иммунных клеток и/или вовлечением в ответ клеточных популяций с иммуносупрессивным потенциалом
About the authors
Stanislav Dil
Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia
Author for correspondence.
Email: dil.stanislav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3692-5892
Russian Federation
Irina Kologrivova
Email: ikologrivova@gmail.com
Maria Kercheva
Email: mariiakercheva@mail.ru
Oleg Olegovich Panteleev
Email: panteleev.o.o@yandex.ru
Vyacheslav Valeryevich Ryabov
Email: rvvt@cardio-tomsk.ru
References
- Laforgia PL, Auguadro C, Bronzato S, Durante A. The Reduction of Mortality in Acute Myocardial Infarction: From Bed Rest to Future Directions. Int J Prev Med. 2022 Apr 8;13:56. doi: 10.4103/ijpvm.IJPVM_122_20.
- Борисов РН, Здзитовецкий ДЭ, Каспаров ЭВ и др. Типы реакции иммунной системы и их характеристика у больных распространенным гнойным перитонитом. Сибирское медицинское обозрение. 2019;(5):80-87. doi: 10.20333/2500136-2019-5-80-87
- Быков В.В., Венгеровский А.И., Удут В.В. Взаимосвязь воспаления и нарушений гемостаза при сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваниях // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2022. - Т. 77. - №4. - C. 261-266. doi: 10.15690/vramn2124
- Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Executive Group on behalf of the Joint European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF) Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). Circulation. 2018 Nov 13;138(20):e618-e651. doi: 10.1161/CIR.0000000000000617.
- B. Ibanez, S. James, A. Agewall et al. 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)? Eur. Heart J. – 2018. – Vol. 39. – P. 119–177. – doi: 10.1093/eurheartj/ehx393.
- Baran D.A., Grines C.L., Bailey S., et al. SCAI clinical expert consensus statement on the classification of cardiogenic shock. Catheter Cardiovasc Interv. 2019;94(1):29-37. doi: 10.1002/ccd.28329.
- Coll MD, Yanamandala M, Ferro EG, et al. Early Immunosuppression and Rapid Recovery of Cardiogenic Shock in Multisystem Inflammatory Syndrome From Convalescent COVID-19. JACC Case Rep. 2021 Sep 15;3(12):1403-1408. doi: 10.1016/j.jaccas.2021.06.045
- Kruchinkina E.V., Ogurkova O.N., Gusakova A.M. et al. Features of the course of acute decompensated ischemic heart failure and/or ongoing adverse left ventricular remodeling in patients with identified human herpes virus type 6. The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2021;36(3):111–118. doi: 10.29001/2073-8552-2021-36-3-111-118.
- Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных и иммунных реакций. Часть 2. Тромбоциты как участники иммунных реакций // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 1. С. 9-20. doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-9-20
- Yan C, Wu H, Fang X, He J, Zhu F. Platelet, a key regulator of innate and adaptive immunity. Front Med (Lausanne). 2023 Mar 10;10:1074878. doi: 10.3389/fmed.2023.1074878
- Yan M, Wang Z, Qiu Z, Cui Y, Xiang Q. Platelet signaling in immune landscape: comprehensive mechanism and clinical therapy. Biomark Res. 2024 Dec 31;12(1):164. doi: 10.1186/s40364-024-00700-y
- Su M, Chen C, Li S, et al. Gasdermin D-dependent platelet pyroptosis exacerbates NET formation and inflammation in severe sepsis. Nat Cardiovasc Res. 2022;1:732–47. doi.org/10.1038/s44161-022-00108-7
- Hinterleitner, C, Strähle, J, Malenke, E, et al. Platelet PD-L1 reflects collective intratumoral PD-L1 expression and predicts immunotherapy response in non-small cell lung cancer. Nat Commun. (2021) 12:7005. doi: 10.1038/s41467-021-27303-7
- Nakamori Y, Park EJ, Shimaoka M. Immune Deregulation in Sepsis and Septic Shock: Reversing Immune Paralysis by Targeting PD-1/PD-L1 Pathway. Front Immunol. 2021 Feb 17;11:624279. doi: 10.3389/fimmu.2020.624279
- Dil, S.; Kercheva, M.; Panteleev, O. et al. Myocardial Infarction Associated Shock: A Comprehensive Analysis of Phenotypes, SCAI Classification, and Outcome Assessment. Medicina 2025, 61, 103. doi: 10.3390/medicina61010103.
Supplementary files
