Prediction of seasonal influenza severity in children: a cohort study

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Грипп — острая респираторная вирусная инфекция с воздушно-капельным путём передачи, вызываемая вирусами гриппа [1]. Для заболевания характерны лихорадка и симптомы общей интоксикации, которые доминируют над умеренно выраженным катаральным синдромом в верхних отделах респираторного тракта (преимущественно носоглотки, гортани и трахеи) [2, 3]. В патогенезе гриппа значительную роль занимают цитокины и показатели неспецифической системы «липопероксидация — антиоксидантная защита» [4–6].

При оценке тяжести гриппа у детей в настоящее время учитывают выраженность интоксикации, уровень воспалительных изменений респираторного тракта, наличие геморрагического синдрома и осложнений¹ [7, 8]. Согласно данным литературы, существует способ прогнозирования течения пандемического гриппа у детей [9], основанный на многофакторной регрессии и включающий определение в сыворотке крови уровней матриксной металлопротеазы-9, аспартатаминотрансферазы, интерлейкина-1β (IL-1β), фактора фон Виллебранда и фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Эти маркёры в большей степени определяют возникновение эндотелиальной дисфункции и геморрагических осложнений при пандемическом гриппе у детей [9]. Поэтому поиск наиболее информативных маркёров для прогнозирования степени тяжести сезонного гриппа у детей представляет интерес для изучения.

ЦЕЛЬ

Разработать прогностическую модель тяжести сезонного гриппа у детей на основании оценки клиниколабораторных данных, цитокинового профиля и показателей системы «липопероксидация — антиоксидантная защита» на ранних сроках заболевания.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено многоцентровое когортное исследование.

Критерии включения:

• дети в возрасте от 1 мес до 11 лет;
• установленный диагноз «грипп», вирус идентифицирован и подтверждён методом полимеразной цепной реакции в мазке из ротоглотки (качественный);
• отсутствие конкурирующих инфекционных заболеваний;
• согласие родителей/законных представителей ребёнка на участие в исследовании.

Контрольную группу составили практически здоровые дети в количестве 112 человек, сопоставимые по полу и возрасту.

Критерии включения в контрольную группу:

• дети в возрасте от 1 мес до 11 лет;
• дети, имеющие I, II группы здоровья (определённые на основании заключения участкового педиатра);
• дети без признаков острой респираторной вирусной инфекции или спустя 14 дней после выздоровления;
• согласие родителей/законных представителей ребёнка на участие в исследовании.

Клиническая часть работы проведена на базе ОГБУЗ «Иркутская областная инфекционная клиническая больница», ОГАУЗ ГИМДКБ (Детская поликлиника № 1), лабораторная часть работы — на базе лаборатории патологической физиологии и лаборатории физиологии и патологии эндокринной системы ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека».

Набор пациентов осуществляли в период эпидемического подъёма заболеваемости сезонным гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями 2018–2019 гг. Набор пациентов для контрольной группы осуществляли случайным образом с сентября по февраль 2024 г. при посещении участкового педиатра во время планового осмотра. Обработку и анализ полученной информации провели в 2024–2025 гг.

Описание медицинского вмешательства

На базе ОГБУЗ «Иркутская областная инфекционная клиническая больница» проведено стандартное клиникоанамнестическое, лабораторное и инструментальное обследование, а также дополнительное (иммуноферментное исследование и оценка параметров перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты — ПОЛ-АОЗ). Забор крови у детей проводили натощак из локтевой вены в вакуумные пробирки (Vacutainer) в 1-й день госпитализации в инфекционный стационар, в объёме 5 мл, с последующей доставкой в лабораторию клиники не позднее 60 мин с момента взятия крови. В случае отсроченной доставки кровь хранили при температуре от +4 до −60 °С (в холодильнике) и далее транспортировали в лабораторию в специальных контейнерах. Сыворотку получали путём центрифугирования пробирок при 3000 об/мин в течение 10 мин. Полученную сыворотку хранили в одноразовых пробирках типа Еppendоrf при −40 °С; размораживание осуществляли не более одного раза. В ОГАУЗ ГИМДКБ (Детская поликлиника № 1) проводили набор пациентов контрольной группы, включающий забор крови из локтевой вены и дальнейшую транспортировку в лабораторию.

Основной исход исследования

Все пациенты, проходившие обследование и лечение в больнице, были выписаны с улучшением или выздоровлением; неблагоприятных исходов не зарегистрировано.

Дополнительных исходов исследования не выявлено.

Анализ в группах

Распределение детей по возрастным группам осуществляли в соответствии с периодизацией детского возраста [10]:

• грудной возраст — 1 мес — 1 год;
• раннее детство — 1 год — 2 года 11 мес 29 дней;
• дошкольный возраст — 3 года — 6 лет 11 мес 29 дней;
• младший школьный возраст — девочки 7–10 лет, мальчики 7–11 лет.

Для построения прогностической модели выделены подгруппы по степени тяжести заболевания: 82 (78,8%) ребёнка со среднетяжёлой формой гриппа, 22 (21,2%) ребёнка — с тяжёлой формой.

Методы регистрации исходов

Использованы клинико-анамнестические методы (сбор жалоб и анамнеза заболевания и жизни, оценка вакцинального статуса), физикальное обследование (пальпация, перкуссия, аускультация), стандартные лабораторные исследования: клинический анализ крови с формулой, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, обнаружение РНК/ДНК респираторных вирусов в мазках носо- и ротоглотки методом полимеразной цепной реакции, иммуноферментный анализ (ИФА) крови на IgM/IgG к хламидии, микоплазме, возбудителю коклюша, ВИЧ-инфекции; ИФА кала на IgM к ротавирусу и норовирусу, бактериологическое исследование кала на острые кишечные инфекции. Дополнительно проводили электрокардиографию, пульсоксиметрию, рентгенографию и ультразвуковое исследование органов по показаниям.

Спонтанный уровень цитокинов (IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-α, IFN-γ), а также высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) в плазме определяли методом твердофазного ИФА с использованием диагностических тест-систем «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) на анализаторе MultiskanEX (Thermo Electron, Германия).

Оценку активности неспецифической системы липопероксидации проводили по содержанию ненасыщенных двойных связей (Дв. св.), первичных продуктов — диеновых конъюгатов (ДК), вторичных продуктов — кетодиенов и сопряжённых триенов (КД-СТ), а также конечных продуктов — шиффовых оснований в плазме крови. Состояние системы АОЗ оценивали по общей антиокислительной активности (АОА), активности супероксиддисмутазы (СОД) в сыворотке, уровню восстановленного и окисленного глутатиона (GSH и GSSG) в эритроцитах (гемолизате), а также по концентрации α-токоферола и ретинола (флуориметрический метод). Измерения производили на спектрофотометре СФ-2000 (Россия), спектрофлюорофотометре ВТS-350 (Испания) и флуорате-02 АБФ-ФТ (Россия). Конечные продукты ПОЛ, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, определяли флуориметрически с помощью набора «Агат» (Россия).

Статистический анализ данных

Статистический анализ данных проведён в программе Statistica 10.0 (StatSoft, США). Размер выборки предварительно не рассчитывали. Характер распределения изучаемых признаков определяли при размере выборок n >50 — по критерию Колмогорова–Смирнова, а при n <50 — по критерию Шапиро–Уилка. Для описания количественных признаков, не соответствующих закону нормально распределения, использовали медиану (Ме), верхний и нижний квартили (Q1; Q3). Значимость различий количественных признаков с ненормальным распределением оценивали с использованием критерия Манна–Уитни (U-test). Прогностическая модель построена путём ROC-анализа и логистической регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основные результаты

Этиологическая структура гриппа: грипп А(H1N1) выявлен у 13,5% пациентов (n=14), А(H3N2) — у 31,7% (n=33), A(H1N1)pdm2009 — у 43,3% (n=45), грипп B — у 9,6% (n=10), грипп А несубтипированный — у 1,9% (n=2). Средний возраст пациентов составил 3,0 (1,75–5,0) года. Среди обследованных было 40 (38,5%) мальчиков и 64 (61,5%) девочки. Поступление пациентов в стационар происходило на 2,0 (2,0–4,0) день болезни. Чаще всего отмечали следующие клинические симптомы: насморк — в 76,9% случаев (n=80), кашель — в 96,2% случаев (n=100), лихорадка — в 97,1% (n=101), интоксикация — в 70,2% (n=73).

Дополнительные результаты

У детей с сезонным гриппом концентрации исследуемых цитокинов и уровень высокочувствительного СРБ в сыворотке крови значительно превышали верхнюю границу референсных значений: уровень IL-1β — выше в 940 раз, IL-4 — в 260 раз, IL-8 — в 63,44 раза, TNF-α — в 4,34 раза, INF-γ — в 3,97 раза, IL-6 — в 43,77 раза, INF-α — в 2090 раз, уровень высокочувствительного СРБ — выше в 31,76 раза, все показатели статистически значимо превышали уровни контрольной группы (табл. 1).

 

Таблица 1. Содержание цитокинов и СРБ периферической крови у детей с сезонным гриппом в зависимости от возраста, Ме (Q25; Q75)

Table 1. Peripheral plasma cytokine and hsCRP levels in children with seasonal influenza by age group, Me (Q25; Q75)

Показатель	Контроль, 1 мес — 1 год (n=13)	Грипп, 1 мес — 1 год (n=7)	Контроль, 1 год — 2 года 11 мес 29 дней (n=25)	Грипп, 1 год — 2 года 11 мес 29 дней (n=38)	Контроль, 3 года — 6 лет 11 мес 29 дней (n=48)	Грипп, 3 года — 6 лет 11 мес 29 дней (n=47)	Контроль, 7 лет — 11 лет (n=36)	Грипп, 7 лет — 11 лет (n=12)	p
Группа	1	2	3	4	5	6	7	8
СРБ, мг/л	0,41 (0,10; 1,32)	14,43 (7,70; 19,10)	0,16 (0,05; 0,52)	14,85 (3,10; 18,50)	0,37 (0,16; 0,96)	13,50 (7,20; 18,10)	0,54 (0,31; 0,68)	13,15 (2,20; 19,10)	р1–2=1,1×10−6 р3–4=1,2×10−6 р5–6=1,2×10−6 р7–8=1,3×10−6
IL-1β, пг/мл	0,01 (0,01; 0,01)	8,10 (3,20; 18,30)	0,01 (0,01; 0,01)	10,10 (3,80; 31,40)	0,01 (0,01; 0,01)	14,50 (4,80; 31,70)	0,01 (0,01; 0,01)	21,60 (4,33; 25,80)	р1–2=1,1×10−6 р3–4=1,0×10−6 р5–6=1,0×10−6 р7–8=1,1×10−6
IL-4, пг/мл	0,01 (0,01; 0,42)	3,20 (2,00; 7,80)	0,01 (0,01; 0,01)	2,90 (1,30; 6,30)	0,01 (0,01; 0,01)	3,90 (2,20; 5,10)	0,01 (0,01; 0,42)	3,40 (1,42; 5,40)	р1–2=1,2×10−6 р3–4=1,0×10−6 р5–6=1,0×10−6 р7–8=1,1×10−6
IL-8, пг/мл	4,04 (2,65; 8,35)	148,60 (79,86; 294,20)	3,95 (1,63; 6,37)	179,00 (91,00; 253,90)	3,88 (2,45; 5,35)	186,00 (125,80; 291,40)	2,73 (1,90; 3,98)	186,50 (101,00; 298,70)	р1–2=1,0×10−6 р3–4=1,0×10−6 р5–6=1,1×10−6 р7–8=1,1×10−6
TNF-α, пг/мл	1,85 (1,13; 2,88)	7,00 (3,91; 7,80)	1,31 (0,73; 1,95)	3,99 (1,80; 5,50)	0,65 (0,01; 1,92)	3,70 (1,70; 4,90)	0,75 (0,01; 1,25)	2,85 (1,40; 4,80)	р1–2=1,1×10−6 р3–4=1,1×10−6 р5–6=1,0×10−6 р7–8=1,2×10−6
IFN-γ, пг/мл	2,03 (0,54; 3,49)	4,30 (1,70; 10,08)	2,87 (0,47; 4,06)	3,60 (1,30; 6,50)	1,14 (0,01; 2,82)	3,34 (1,90; 5,80)	0,11 (0,01; 1,07)	4,00 (1,89; 4,30)	р1–2=1,1×10−6 р3–4=1,1×10−6 р5–6=1,1×10−6 р7–8=1,2×10−6
IL-6, пг/мл	1,65 (1,47; 3,30)	65,10 (10,26; 69,90)	1,59 (0,12; 2,95)	37,75 (22,00; 44,19)	1,49 (0,02; 2,21)	27,90 (15,40; 42,00)	0,35 (0,01; 1,55)	38,00 (15,70; 41,40)	р1–2=1,3×10−6 р3–4=1,2×10−6 р5–6=1,2×10−6 р7–8=1,3×10−6
IFN-α, пг/мл	0,01 (0,01; 0,01)	52,00 (3,70; 101,00)	0,01 (0,01; 0,88)	32,00 (6,60; 54,80)	0,01 (0,01; 0,14)	44,10 (10,00; 63,54)	0,01 (0,01; 1,84)	52,25 (20,40; 60,10)	р1–2=1,0×10−6 р3–4=1,0×10−6 р5–6=1,1×10−6 р7–8=1,0×10−6
КП=IL-4/IFN-γ, усл. ед.	0,02 (0,00; 0,16)	0,97 (0,57; 1,20)	0,00 (0,00; 0,08)	1,10 (0,33; 2,32)	0,02 (0,00; 1,00)	0,96 (0,49; 2,58)	1,00 (0,29; 1,00)	1,03 (0,33; 2,27)	р1–2=1,2×10−6 р3–4=1,1×10−6 р5–6=1,0×10−6 р7–8=1,0×10−6

Примечание. СРБ — С-реактивный белок; IL — interleukin (интерлейкин); TNF — tumor necrosis factor (фактор некроза опухоли); IFN — interferon (интерферон); КП – коэффициент поляризации.

 

Наибольший синтез СРБ отмечен у детей раннего возраста; максимальные уровни TNF-α, IFN-γ, IL-6 — у детей грудного возраста. Концентрация IL-4 была выше у детей дошкольного возраста; синтез IL-8 и IFN-α — выше у детей младшего школьного возрастов, однако различия не достигали статистической значимости. Соотношение сывороточного IL-4 к IFN-γ составило 14,5 (0,5; 32,0) у детей с пневмонией и 1,37 (0,46; 6,17) у детей без пневмонии (p=2,1×10⁻³). Площадь под ROC-кривой для IL-4 как маркёра интоксикации составила 0,729; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,611–0,846; p=4,5×10⁻⁶.Чувствительность и специфичность метода составили 61,2 и 78,6% соответственно.

При анализе системы «липопероксидация — антиоксидантная защита» у детей с сезонным гриппом отмечены статистически значимые различия всех исследуемых показателей в сравнении с контрольной группой, а также были выявлены возрастные различия: дети грудного возраста имели статистически значимо более высокий уровень Дв. св., ДК, КД-СТ, СОД, в отличие от детей других возрастных групп. У детей раннего возраста отмечены более низкие уровни продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, дети младшего школьного возраста имели высокий синтез шиффовых оснований, по сравнению с детьми других возрастов (табл. 2). У детей всех возрастных групп при гриппе значимо ниже уровни ретинола — в 1,41 раза, α-токоферола — в 1,46 раза, АОА — в 1,02 раза, GSH и GSSG — в 1,16 раза (табл. 3).

 

Таблица 2. Содержание продуктов липопероксидации у детей с сезонным гриппом в различных возрастных группах, Ме (Q25; Q75)

Table 2. Lipid peroxidation product levels in children with seasonal influenza across age groups, Me (Q25; Q75)

Показатель	Контроль, 1 мес — 1 год (n=13)	Грипп, 1 мес — 1 год (n=7)	Контроль, 1 год — 2 года 11 мес 29 дней (n=25)	Грипп, 1 год — 2 года 11 мес 29 дней (n=38)	Контроль, 3 года — 6 лет 11 мес 29 дней (n=48)	Грипп, 3 года — 6 лет 11 мес 29 дней (n=47)	Контроль, 7 лет — 11 лет (n=36)	Грипп, 7 лет — 11 лет (n=12)	p
Группа	1	2	3	4	5	6	7	8
Дв. св., усл. ед.	1,52 (1,26; 1,64)	2,77 (2,70; 3,16)	1,54 (1,18; 1,86)	2,24 (1,42; 2,78)	1,94 (1,62; 2,19)	2,10 (1,14; 3,04)	1,80 (1,22; 2,08)	2,50 (0,88; 2,76)	p1–2=2,8×10−6 p3–4=1,0×10−6 p5–6=1,3×10−6 p7–8=1,1×10−6 p2–6=4,1×10−3
ДК, мкмоль/л	0,44 (0,33; 0,96)	2,59 (2,38; 3,47)	0,69 (0,52; 1,11)	1,96 (1,58; 2,96)	0,98 (0,69; 1,43)	2,24 (1,42; 3,15)	0,97 (0,78; 1,38)	1,91 (1,21; 2,54)	p1–2=1,2×10−6 p3–4=2,0×10−6 p5–6=1,5×10−6 p7–8=1,1×10−6 p2–4=4,7×10−3
КД-СТ, усл. ед.	0,18 (0,12; 0,56)	1,06 (0,68; 1,48)	0,22 (0,16; 0,48)	0,66 (0,40; 0,80)	0,37 (0,22; 0,55)	0,62 (0,32; 0,96)	0,38 (0,22; 0,62)	0,40 (0,28; 0,72)	p1–2=1,3×10−6 p3–4=1,1×10−6 p5–6=2,1×10−6 p7–8=2,3×10−6 p2–4=2,8×10−3 p2–8=1,1×10−3
ТБК-АП, мкмоль/л	1,54 (0,41; 2,05)	1,69 (0,83; 2,07)	1,33 (0,82; 1,85)	1,03 (0,62; 1,74)	1,13 (0,62; 1,49)	1,45 (1,02; 2,13)	1,03 (0,72; 1,33)	1,64 (1,41; 2,10)	p1–2=1,0×10−6 p3–4=1,5×10−6 p5–6=3,1×10−6 p7–8=1,2×10−6 p4–6=2,6×10−3
ШО, усл. ед.	0,05 (0,04; 0,06)	0,04 (0,03; 0,09)	0,04 (0,04; 0,06)	0,05 (0,03; 0,08)	0,05 (0,04; 0,06)	0,07 (0,03; 0,09)	0,05 (0,04; 0,07)	0,06 (0,04; 0,08)	p1–2=1,0×10−6 p3–4=1,3×10−6 p5–6=2,2×10−3 p7–8=1,1×10−6 p4–8=3,0×10−3

Примечание. Дв. св. — ненасыщенные двойные связи; ДК — диеновые конъюгаты; КД-СТ — кетодиены и сопряжённые триены; ТБК-АП — продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой; ШО — шиффовые основания.

 

Таблица 3. Параметры системы антиоксидантной защиты у детей с сезонным гриппом в различных возрастных группах, Ме (Q25; Q75)

Table 3. Parameters of the antioxidant defense system in children with seasonal influenza across age groups, Me (Q25; Q75)

Показатель	Контроль, 1 мес — 1 год (n=13)	Грипп, 1 мес — 1 год (n=7)	Контроль, 1 год — 2 года 11 мес 29 дней (n=25)	Грипп, 1 год — 2 года 11 мес 29 дней (n=38)	Контроль, 3 года — 6 лет 11 мес 29 дней (n=48)	Грипп, 3 года — 6 лет 11 мес 29 дней (n=47)	Контроль, 7 лет — 11 лет (n=36)	Грипп, 7 лет — 11 лет (n=12)	p
Группа	1	2	3	4	5	6	7	8
α-токоферол, мкмоль/л	8,87 (7,95; 10,07)	6,15 (5,80; 7,90)	9,09 (8,09; 11,32)	7,36 (5,98; 8,44)	8,71 (5,87; 9,79)	7,00 (6,14; 8,06)	9,54 (6,94; 11,31)	6,30 (5,45; 8,01)	p1–2=1,2×10−6 p3–4=1,0×10−6 p5–6=2,1×10−6 p7–8=1,1×10−6
Ретинол, мкмоль/л	1,18 (1,14; 2,37)	1,00 (0,92; 1,69)	1,20 (1,07; 1,75)	1,12 (0,94; 1,24)	1,25 (1,10; 1,75)	1,12 (0,92; 1,48)	1,59 (1,24; 2,06)	1,11 (0,99; 1,37)	p1–2=1,3×10−6 p3–4=1,1×10−6 p5–6=1,0×10−6 p7–8=1,5×10−6
АОА, усл. ед.	17,82 (16,13; 21,76)	15,12 (11,24; 17,09)	18,49 (14,98; 21,26)	13,57 (8,82; 16,11)	19,01 (14,06; 23,56)	13,30 (9,45; 16,81)	17,71 (13,43; 24,52)	11,34 (8,48; 15,15)	p1–2=2,1×10−6 p3–4=1,0×10−6 p5–6=1,2×10−6 p7–8=1,4×10−6
GSH, ммоль/л	2,44 (2,02; 2,59)	2,30 (1,99; 2,49)	2,44 (2,12; 2,66)	2,47 (2,09; 2,78)	2,39 (2,19; 2,64)	2,41 (2,22; 2,74)	2,39 (2,22; 2,59)	2,35 (2,11; 2,58)	p1–2=3,1×10−3 p3–4=3,2×10−3 p5–6=3,1×10−3 p7–8=3,0×10−3
GSSG, ммоль/л	2,03 (1,75; 2,25)	2,34 (2,12; 2,54)	1,99 (1,66; 2,25)	2,44 (1,17; 2,78)	2,02 (1,75; 2,29)	2,40 (2,03; 2,67)	2,05 (1,70; 2,50)	2,40 (1,97; 2,82)	p1–2=1,2×10−6 p3–4=1,6×10−6 p5–6=2,1×10−6 p7–8=1,1×10−6
СОД, усл. ед/л	1,54 (1,45; 1,59)	1,78 (1,68; 1,82)	1,56 (1,44; 1,61)	1,60 (1,56; 1,72)	1,54 (1,45; 1,57)	1,62 (1,54; 1,73)	1,59 (1,56; 1,66)	1,59 (1,54; 1,66)	p1–2=1,1×10−6 p3–4=1,5×10−6 p5–6=2,1×10−6 p7–8=1,3×10−6 p2–8=4,7×10−3

Примечание. АОА — общая антиокислительная активность; GSH — reduced glutathione (восстановленный глутатион); GSSG — oxidized glutathione (окисленный глутатион); СОД — супероксиддисмутаза.

 

Известен способ прогнозирования тяжёлого течения гриппа по клиническим рекомендациям, включающий определение следующих клинических симптомов: повышение температуры тела, выраженность интоксикации, характер воспалительных изменений респираторного тракта (наличие ринофарингита, трахеита, бронхита, пневмонии), выраженность геморрагического синдрома, наличие осложнений¹. При тяжёлой степени заболевания лейкоциты повышены более 12×10⁹/л или снижены менее 3×10⁹/л, нейтрофилы могут превышать 60%, появляется более 10% незрелых форм нейтрофилов (метамиелоцитов, миелоцитов, палочкоядерных), возможно снижение гемоглобина и количества тромбоцитов. Лейкопения у больных гриппом является прогностически неблагоприятным фактором, свидетельствующем о высоком риске вирусной пневмонии; лейкоцитоз с нейтрофилёзом и сдвигом формулы влево указывают на высокий риск развития вирусно-бактериальной пневмонии или других бактериальных осложнений гриппа. Биохимические показатели крови меняются в зависимости от степени тяжести и осложнений гриппа. Диагностическим считается повышение уровня СРБ и прокальцитонина более чем на 2 стандартных отклонения от нормы. Определение степени тяжести, согласно данному способу, носит ориентировочный характер и обладает более низкой точностью, поскольку чувствительность метода составляет 77,21% и не предусматривает градацию и количественную оценку показателей. В доступной литературе описан способ прогнозирования течения пандемического гриппа у детей [9], в котором с использованием многофакторной регрессии установлены показатели с определением в сыворотке крови матриксной металлопротеазы-9, аспартатаминотрансферазы, IL-1β, фактора фон Виллебранда и TNF-α. Указанные показатели преимущественно отражают возникновение эндотелиальной дисфункции и геморрагических осложнений пандемического гриппа у детей.

С целью изучения клинико-лабораторных данных в качестве факторов риска развития тяжёлого гриппа и разработки прогностической модели для оценки среднетяжёлого и тяжёлого сезонного гриппа у детей все пациенты по клиническому критерию «тяжесть заболевания» распределены на две группы: 82 ребёнка со среднетяжёлой формой заболевания и 22 ребёнка — с тяжёлой формой гриппа. Методом логистической регрессии из 94 показателей были отобраны наиболее информативные, отражающие прогноз степени тяжести гриппа: максимальная температура тела при госпитализации, наличие пневмонии, уровень высокочувствительного СРБ и КД-СТ. Площадь под ROC-кривой, соответствующей вероятности возникновения пневмонии, составила 0,658; 95% ДИ 0,572–0,737; р=0,011; чувствительность и специфичность метода составили 96,19 и 35,48% соответственно. Площадь под ROC-кривой, отражающей максимальную температуру тела при госпитализации, составила 0,808; 95% ДИ 0,731–0,870; р=5,0×10⁻⁴; чувствительность и специфичность метода составили 99,05 и 74,19% соответственно. Повышение уровня СРБ выявлено методом отношения шансов — 1,219 (95% ДИ 1,018–1,461); повышение уровня КД-СТ с отношением шансов 0,084 (95% ДИ 0,008–0,801).

Для прогнозирования риска развития тяжёлого течения гриппа рассчитан коэффициент SD (severe degree) по формуле:

$SD=1/1+{е}^{\mathrm{320,194}+\mathrm{11,738}\times X1+\mathrm{8,141}\times X2-\mathrm{0,198}\times X3+\mathrm{2,475}\times X4}$,

где 320,194 — регрессионный коэффициент (b₀), 11,738; 8,141; 0,198; 2,475 — нестандартизированные коэффициенты b; е — основание натурального логарифма (2,72); X1 — наличие пневмонии; X2—максимальная температура тела; X3 — уровень СРБ; X4 — уровень КД-СТ. Значение SD=0,001 соответствует высокому риску развития тяжёлой формы гриппа.

Долевой вклад факторов составил: пневмония — 36,8%, лихорадка — 34,2%, уровень СРБ — 13,1%, уровень КД-СТ — 13,0%.

ОБСУЖДЕНИЕ

В ряде публикаций представлены возрастные и половые различия уровней про- и противоспалительных цитокинов у детей, что важно учитывать при интерпретации параметров цитокинового статуса [11, 12]. В нашем исследовании мы получили выраженное статистически значимое повышение уровней цитокинов (IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-α, IFN-γ) и высокочувствительного СРБ без статистически значимых возрастных различий. Тенденция к повышению уровней провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6 у грудных детей при гриппе, возможно, связана с особенностями иммунной системы в этом возрасте, в частности с функциональной незрелостью лейкоцитов и неполноценностью клеточной кооперации в формировании иммунного ответа. После рождения ребёнок лишается материнских антител, которые защищали плод, ослабляя вирулентность возбудителя. При этом собственный противовирусный иммунитет ребёнка не всегда является эффективным из-за дефицита зрелых иммунологических механизмов противовирусной защиты [13]. Тенденция к повышению уровней IL-8 и IFN-α у детей младшего школьного возраста при гриппе, вероятно, связана с более эффективной реализацией функций фагоцитирующих нейтрофилов и выраженной активностью воспаления у этой возрастной группы [14, 15]. Увеличение в сыворотке крови интерлейкинов IL-8 и IFN-α при гриппе может быть неблагоприятным прогностическим признаком, указывая на риск развития пневмонии, её затяжного и осложнённого течения [16, 17]. Кроме того, есть мнение, что индивидуальные различия в выраженности иммунных реакций, регулируемых медиаторами воспаления, обусловлены полиморфизмом генов цитокинов и их рецепторов [9, 18]. Дефицит АОЗ при сезонном гриппе у детей всех возрастных групп может являться мишенью терапевтического воздействия. Так, для коррекции окислительного стресса при гриппе у детей можно рекомендовать применение комбинированных препаратов, например, ингибиторов нейраминидазы с антиоксидантами (витамин А, Е, Омега-3), глицин (входит в состав глутатиона и является донатором цистеина для его синтеза). Для дезинтоксикационной терапии возможно применение инфузионных растворов с антиоксидантыми свойствами, содержащих метаболиты цикла Кребса (янтарная, лимонная, яблочная кислоты). Полученные результаты по оценке степени тяжести сезонного гриппа у детей, основанной на учёте совокупности клинических, метаболических и иммунологических показателей, требуют дальнейшего продолжения исследований в этом направлении на выборках большего объёма, чтобы подтвердить выявленные закономерности и тенденции, а также оценить эффективность предложенной прогностической модели.

Ограничение исследования

В наше исследование были включены дети с сезонным гриппом в возрасте от 1 мес до 11 лет включительно, что ограничивает использование прогностической модели у детей более старшего возраста.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Течение гриппа в разгар заболевания характеризуется повышением уровня про- и противовоспалительных цитокинов и высокочувствительного СРБ на фоне дефицита антиоксидантных факторов защиты. Оценка максимального значения температуры тела за время болезни, факт наличия пневмонии, а также уровень высокочувствительного СРБ и КД-СТ являются специфическими маркёрами при прогнозировании среднетяжёлого и тяжёлого течения сезонного гриппа у детей. Предложенный алгоритм позволяет прогнозировать степень тяжести заболевания на ранних сроках, что позволяет рекомендовать его использование в клинической практике.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Е.Д. Казанцева — определение концепции; проведение исследования, написание черновика рукописи; А.Г. Петрова — руководство исследованием; пересмотр и редактирование рукописи; М.А. Даренская — руководство исследованием; И.М. Михалевич — анализ данных; Н.В. Семёнова — работа с данными; Л.Ф. Шолохов — руководство исследованием; Л.В. Рычкова — администрирование проекта; Л.И. Колесникова — администрирование проекта. Все авторы одобрили рукопись, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека (протокол № 8.4 от 02.11.2018).

Согласие на публикацию. Все участники исследования до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утверждённую в составе протокола исследования этическим комитетом.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали член редакционного совета и внешний рецензент.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: E.D. Kazantseva: conceptualization, investigation, writing—original draft; A.G. Petrova: supervision, writing—review & editing; M.A. Darenskaya: supervision; I.M. Mikhalevich: formal analysis; N.V. Semenova: data curation; L.F. Sholokhov: supervision; L.V. Rychkova: project administration; L.I. Kolesnikova: project administration. All the authors approved the manuscript and also agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring appropriate consideration and resolution of questions related to the accuracy and integrity of any part of it.

Ethics approval: The study was approved by the local Ethics Committee of the Scientific Сentre for Family Health and Human Reproduction Problems (Protocol No. 8.4 dated November 2, 2018).

Consent for publication: All study participants voluntarily signed an informed consent form approved by the ethics committee as part of the study protocol before being included in the study.

Funding source: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, and no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved an external reviewer and a member of the editorial council.

 

¹ Международная общественная организация «Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням», Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням им. акад. В.И. Покровского (НАСИБ). «Клинические рекомендации. Грипп». 2025. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/249_2 Дата обращения: 10.10.2025.

About the authors

Ekaterina D. Kazantseva

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Author for correspondence.
Email: kat.smile7@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0692-2295
SPIN-code: 8183-9661
Russian Federation, 16 Timiryazeva st, Irkutsk, 664003

Alla G. Petrova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: rudial75@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7965-8061
SPIN-code: 3962-5093

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 16 Timiryazeva st, Irkutsk, 664003

Marina A. Darenskaya

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: marina_darenskaya@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3255-2013
SPIN-code: 3327-4213

Dr. Sci. (Biology), Professor of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, 16 Timiryazeva st, Irkutsk, 664003

Isai M. Mikhalеvich

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: mim977@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4854-3277
SPIN-code: 5543-7755

Cand. Sci. (Geology and Mineralogy), Assistant Professor

Russian Federation, 16 Timiryazeva st, Irkutsk, 664003

Natalya V. Semеnova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: natkor_84@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6512-1335
SPIN-code: 6606-0160

Dr. Sci. (Biology)

Russian Federation, 16 Timiryazeva st, Irkutsk, 664003

Leonid F. Sholokhov

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: ifshol@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3588-6545
SPIN-code: 4138-8991

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 16 Timiryazeva st, Irkutsk, 664003

Lyubov V. Rychkova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: rychkova.nc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0117-2563
SPIN-code: 1369-6575

MD, Dr. Sci. (Medicine), corresponding member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, 16 Timiryazeva st, Irkutsk, 664003

Lubov I. Kolesnikova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: kolesnikova20121@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3354-2992
SPIN-code: 1584-0281

MD, Dr. Sci. (Medicine), academician of the Russian Academy of Sciences, Professor

Russian Federation, 16 Timiryazeva st, Irkutsk, 664003

References

Supplementary files