The effect of proinflammatory cytokines on renal function in patients with obesity: a cross-sectional study

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что ожирение и избыточная масса тела достигли масштаба глобального кризиса в области общественного здравоохранения и признаны одними из ведущих факторов снижения качества и продолжительности жизни¹ [1]. Помимо хорошо изученных кардиометаболических последствий, в последние годы всё больше внимания уделяется взаимосвязи между ожирением и прогрессирующим снижением функции почек.

Висцеральная жировая ткань функционирует как метаболически активный орган, способный к секреции широкого спектра биологически активных молекул — адипокинов и провоспалительных цитокинов. Среди них наибольшую клиническую значимость приобретают интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-1β (IL-1β), которые индуцируют системное воспаление, способствуют инсулинорезистентности, сосудистой дисфункции и могут запускать каскад повреждающих процессов в почечной ткани [2, 3].

Дополнительной точкой контроля воспалительного ответа является активация инфламмасомы NLRP3 — мультибелкового комплекса врождённого иммунитета, который выступает критическим сенсором клеточного стресса. В условиях липотоксичности, гипергликемии, окислительного и эндоплазматического стресса NLRP3-инфламмасома активируется как в макрофагах жировой ткани, так и в клетках островков. Активация комплекса NLRP3–ASC–каспаза-1 приводит к созреванию и секреции активных форм IL-1β и IL-18, усиливая воспалительный ответ и дополнительно подпитывая порочный круг хронического воспаления. В β-клетках это сопровождается усилением апоптотических сигналов, нарушением митохондриальной функции и прогрессирующим снижением секреторной компетентности [4, 5].

Роль жировой ткани в поддержании системного воспаления также тесно связана с активностью инфламмасомы NLRP3. Висцеральная жировая ткань при ожирении становится источником хронического выброса провоспалительных цитокинов и сигналов опасности (DAMPs), вызывая активацию NLRP3 в резидентных макрофагах. Это приводит к системной циркуляции IL-1β и IL-18, воздействующих на β-клетки и усугубляющих их дисфункцию [3–5].

Кроме того, хроническая активация NLRP3-инфламмасомы и системное воспаление способствуют прогрессированию диабетической нефропатии. В почечной ткани NLRP3 активируется в подоцитах, мезангиальных и эпителиальных тубулярных клетках, вызывая каспаза1-зависимое воспалительное повреждение, усиление фиброгенеза и снижение фильтрационной способности нефронов. Провоспалительные факторы, продуцируемые в жировой ткани, усиливают почечное воспаление и ускоряют структурно-функциональную деградацию, формируя патогенетический континуум «ожирение — системное воспаление — нефропатия» [6, 7].

Научная новизна данного исследования заключается в параллельной оценке сразу двух ключевых провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-1β) в контексте их взаимосвязи с показателями клубочковой фильтрации у пациентов с ожирением при одновременном исключении влияния традиционных факторов риска (диабет, гипертония). Это позволяет более точно охарактеризовать роль иммуновоспалительного компонента в патогенезе раннего почечного повреждения.

ЦЕЛЬ

Оценить взаимосвязь между уровнем провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-1β) и показателями функционального состояния почек у пациентов с различной степенью ожирения.

МЕТОДЫ

В одномоментное исследование включены 52 пациента с ожирением (27 мужчин и 25 женщин) в возрасте 35–65 лет (средний возраст — 47,8±10,8 года), находившиеся на лечении в отделении дневного стационара Первой правительственной поликлиники г. Ташкента в осенне-весенний период 2023–2024 гг. Всем участникам проводили антропометрическую оценку: измеряли рост и массу тела, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ = масса тела (кг)/рост² (м²).

Биохимические обследование включало определение:

• общего холестерина;
• С-реактивного белка;
• креатинина;
• мочевины;
• IL-6;
• IL-1β.

Определение концентраций IL-6 и IL-1β в сыворотке крови проводили с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Россия) методом твёрдофазного иммуноферментного анализа. Измерения выполняли с помощью фотометрического считывателя ChroMate Microplate Reader (США, 2015). Референсные значения для IL-6 и IL-1β составляли ≤10 пг/мл.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI (2011) [8, 9]. В зависимости от уровня СКФ пациентов разделили на две группы:

• 1-я группа (n=41) — пациенты с ожирением и СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²;
• 2-я группа (n=11) — пациенты с ожирением и СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м².

Пациенты не имели верифицированного сахарного диабета, артериальной гипертензии или иных острых воспалительных состояний.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Антропометрические и биохимические показатели обследованных пациентов представлены в зависимости от уровня СКФ. Средний рост у женщин составил 1,65 м, средняя масса тела — 96,96 кг; у мужчин — 1,71 м и 101,42 кг соответственно. Распределение по степени ожирения было следующим: ожирение 1-й степени выявлено у 34 (65,3%) пациентов, 2-й степени — у 10 (19,2%) и 3-й степени — у 8 (15,3%).

Средний уровень креатинина в 1-й группе составил 87,4 ± 11,2 мкмоль/л, во 2-й группе — 72,8 ± 9,6 мкмоль/л. Различия между группами были статистически значимыми (p < 0,001), что подтверждает корректность распределения пациентов по функциональному показателю СКФ.

Цитокиновый профиль

IL-6:

• 1-я группа — медиана 14,6 пг/мл (IQR: 11,3–18,2);
• 2-я группа — медиана 10,7 пг/мл (IQR: 8,9–12,4);
• p=0,028.

IL-1β:

• 1-я группа — медиана 10,5 пг/мл (IQR: 8,2–13,3);
• 2-я группа — медиана 7,8 пг/мл (IQR: 6,2–9,1);
• p=0,033.

Повышенные уровни IL-6 (>10 пг/мл) обнаружены у 78,0% пациентов 1-й группы и у 63,6% пациентов 2-й группы. Повышенные значения IL-1β отмечены у 70,7% пациентов 1-й группы и у 54,5% — 2-й.

Корреляционный анализ выявил устойчивую положительную связь между ИМТ и уровнями провоспалительных цитокинов, а также обратную зависимость между концентрациями IL-6, IL-1β и показателями СКФ. Таким образом, усиление воспалительного ответа ассоциировано как с нарастанием ожирения, так и со снижением фильтрационной способности почек (табл. 1).

 

Таблица 1. Корреляционный анализ индекса массы тела и уровней провоспалительных цитокинов

Table 1. Correlation analysis of body mass index and proinflammatory cytokine levels

Показатель	r	p
IL-6 и СКФ	−0,287	0,015
IL-1β и СКФ	−0,240	0,036
ИМТ и IL-6	0,273	0,019
ИМТ и IL-1β	0,231	0,041
ИМТ и СКФ	0,200	0,008
IL-1β и СРБ	0,191	0,054*

Примечание. * Тенденция к значимости. СКФ — скорость клубочковой фильтрации; СРБ — С-реактивный белок; ИМТ — индекс массы тела.

 

Оба цитокина продемонстрировали хорошую прогностическую способность в идентификации пациентов с ранним снижением СКФ. Это подтверждает их потенциал как лабораторных маркёров субклинического нефровоспаления, особенно на фоне ожирения (табл. 2).

 

Таблица 2. ROC-анализ для оценки прогностической значимости цитокинов

Table 2. ROC test to assess the prognostic value of cytokines

Цитокин	AUC	Чувствительность	Специфичность
IL-6 >12,8 пг/мл	0,793 (95% ДИ 0,664–0,901)	75,6%	72,7%
IL-1β >9,3 пг/мл	0,742 (95% ДИ 0,612–0,869)	70,7%	63,6%

Примечание. ДИ — доверительный интервал.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные в настоящем исследовании данные подтверждают, что ожирение даже при отсутствии манифестных компонентов метаболического синдрома, таких как сахарный диабет 2-го типа или артериальная гипертензия, сопровождается снижением экскреторной функции почек. У пациентов с избыточной массой тела отмечается снижение СКФ на фоне нормального или пограничного уровня креатинина, что указывает на наличие субклинической дисфункции почек, не выявляемой рутинными методами скрининга.

Особое внимание заслуживает обнаруженное стойкое повышение уровней провоспалительных цитокинов — IL-6 и IL-1β, — играющих ключевую роль в патогенезе метаболически опосредованного воспаления. Эти изменения сопровождались нарастанием концентрации С-реактивного белка и положительно коррелировали с ИМТ, что отражает интенсивность висцерально-индуцированного системного воспаления [3, 10, 11]. Наличие достоверных отрицательных корреляций между уровнем цитокинов и СКФ предполагает, что воспалительные медиаторы напрямую вовлечены в патогенез снижения почечной фильтрационной способности при ожирении.

Особую роль в этом процессе, согласно данным литературы и нашим результатам, играет IL-1β, который активирует NLRP3-инфламмасому, индуцируя продукцию воспалительных молекул и привлекая иммунные клетки в интерстициальное пространство почки [12–14]. Это способствует развитию фиброза, пролиферации мезангиальных клеток, нарушению архитектоники клубочков и микрососудистой сети. Наряду с этим повышение IL-6 свидетельствует о системной активации сигнального пути JAK/STAT, способствующего хронизации воспалительного ответа и поддержанию тканевого повреждения [4, 15, 16]. В совокупности это может объяснять доклиническое снижение функции нефронов.

Полученные результаты подтверждаются ROC-анализом, согласно которому как IL-6, так и IL-1β обладают приемлемой диагностической точностью (AUC >0,74) в распознавании пациентов с уже начавшимся снижением СКФ. Это позволяет рассматривать их как потенциальные биомаркёры ранней стадии хронической болезни почек (ХБП), ассоциированной с ожирением, в том числе у пациентов без сопутствующих хронических заболеваний.

Таким образом, выявленные ассоциации между воспалительным статусом и снижением фильтрационной функции почек у пациентов с ожирением поддерживают гипотезу о независимом нефропатогенном потенциале избыточной жировой ткани. Это подтверждает концепцию ожирения как самостоятельного фактора риска развития ХБП, в основе которой лежит хронический низкоуровневый воспалительный процесс.

Научная значимость настоящего исследования заключается в подтверждении роли системного воспаления в развитии доклинической почечной дисфункции у лиц с ожирением, независимо от наличия традиционных нефропатических факторов.

Демонстрируемые в выборке устойчивые корреляционные связи между ИМТ, концентрацией IL-6, IL-1β и показателями СКФ позволяют расширить понимание патогенетических механизмов ХБП, ассоциированной с ожирением.

Выводы исследования открывают перспективы для использования цитокинового профиля в качестве биомаркёров в рамках ранней диагностики метаболически индуцированного поражения почек, а также могут способствовать разработке таргетных противовоспалительных стратегий профилактики ХБП у пациентов с ожирением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ожирение сопровождается активацией системного воспалительного ответа, что проявляется достоверным повышением уровней интерлейкинов IL-6 и IL-1β даже при отсутствии традиционных факторов риска почечного повреждения, таких как сахарный диабет и артериальная гипертензия. Выявленная обратная корреляционная связь между концентрацией провоспалительных цитокинов и СКФ указывает на потенциальное участие хронического низкоуровневого воспаления в патогенезе раннего снижения почечной функции у лиц с избыточной массой тела. Степень выраженности воспалительной реакции увеличивается пропорционально степени ожирения, подтверждая роль висцеральной жировой ткани как активного источника медиаторов воспаления и системного метаболического дисбаланса.

Оценка цитокинового профиля (в частности, IL-6 и IL-1β) может быть включена в алгоритмы лабораторного мониторинга пациентов с ожирением как прогностический инструмент для выявления скрытой дисфункции почек и стратификации риска ХБП. Полученные данные поддерживают необходимость комплексного подхода к профилактике ХБП при ожирении, включая стратегии по снижению висцерального воспаления и возможное применение иммуномодулирующей терапии в клинической практике.

Таким образом, взаимодействие IL-1β-зависимых путей, NLRP3-инфламмасомы, метаболических стрессоров и системного воспалительного ответа образует самоподдерживающуюся сеть нарушений, лежащую в основе хронической β-клеточной дисфункции, прогрессирования сахарного диабета и осложнений со стороны почек.

Цитокины IL-6 и IL-1β продемонстрировали потенциал в качестве ранних биомаркёров начальной стадии нефропатии, связанной с ожирением, что особенно актуально для пациентов с ИМТ >35. Результаты исследования позволяют рассматривать цитокиновый профиль как инструмент ранней диагностики метаболически индуцированного поражения почек, на основе которого возможно развитие таргетных противовоспалительных стратегий профилактики ХБП у пациентов с ожирением.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. М.С. Исламова — определение концепции, работа с данными, пересмотр и редактирование рукописи; Ч.А. Абдуллаева — определение концепции, визуализация; Г.П. Акбарова — валидация, пересмотр и редактирование рукописи; Д.Б. Ирисов — написание черновика рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Центральной консультативно-диагностической поликлиники № 1 при Администрации Аппарата Президента Республики Узбекистан (протокол № 2 от 17.11.2022). Все участники исследования подписали форму информированного добровольно согласия на использование и распространение биоматериалов и данных с научной целью до включения в исследование.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, данные).

Доступ к данным. Авторы не предоставляют доступ к данным, полученным при подготовке настоящей статьи, по причине их конфиденциальности.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали член редакционного совета и член редакционной коллегии.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: M.S. Islamova: conceptualization, data curation, writing—review & editing; Ch.A. Abdullaeva: conceptualization, visualization; G.P. Akbarova: validation, writing—review & editing; Dj.B. Irisov: writing—original draft. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study protocol was approved by the Local Ethics Committee of the Central Consultative and Diagnostic Polyclinic No. 1 under the Administration of the President of the Republic of Uzbekistan (Minutes No. 2 dated November 17, 2022). All participants provided an informed consent form for the use and dissemination of their biomaterials and data for research purposes prior to inclusion in the study.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: The data obtained for this article cannot be made publicly available for confidentiality reasons.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved a member of the editorial council and a member of the editorial board.

 

¹ Ожирение и избыточная масса тела. ВОЗ. В: Всемирная организация здравоохранения [интернет]. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2025. Режим доступа: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight Дата обращения: 01.05.2025.

About the authors

Malika S. Islamova

Tashkent State Medical University

Author for correspondence.
Email: islamova11071988@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6796-4507
SPIN-code: 8965-5771

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Uzbekistan, Tashkent

Charos A. Abdullaeva

Tashkent State Medical University

Email: charoscard@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9951-2895
SPIN-code: 8770-9686

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Uzbekistan, Tashkent

Gulnoza P. Akbarova

Tashkent State Medical University

Email: g56037932@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-9638-1576

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Uzbekistan, Tashkent

Djamshid B. Irisov

Tashkent State Medical University

Email: doctoruz@gmail.ru
ORCID iD: 0009-0004-0022-6285

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Uzbekistan, Tashkent

References

Supplementary files